致病機轉 (Pathogenesis)
典範轉移
- 因主要侵犯毛囊間表皮，乾癬長期被視為根本生化或細胞缺陷位於角質細胞的表皮疾病。1980 年代初期以前，多種表皮功能相關的生化介質、酵素與路徑被指為異常：cyclic AMP、類二十烷酸 (eicosanoids)、protein kinase C、phospholipase C、多胺 (polyamines)、TGF-α。
- 1970 年代末已報告相關免疫異常，但真正的典範轉移發生在發現 cyclosporine 等 T 細胞抑制劑可使乾癬戲劇性改善之後。
- 過去三十年，乾癬被視為 T 細胞驅動的疾病。
- 綜合定義：乾癬是慢性、發炎性、自體免疫的皮膚疾病，在有遺傳體質的個體由環境因子或自體抗原誘發，涉及先天與適應性免疫系統，以及角質細胞與其他皮膚常駐細胞間的複雜交互作用。
免疫致病機轉
T 細胞與樹突細胞的角色
- 支持抗原呈現細胞與 T 細胞致病角色的證據：
- 乾癬與特定 MHC 等位基因（如 HLA-Cw6）相關，以及（在帶此等位基因者）ERAP1（編碼參與抗原處理的胺基胜肽酶）的變異。
- 病灶皮膚的表皮與真皮中存在特定 T 細胞亞群。
- 多種影響 T 細胞功能的化合物（標的 IL-2 受體、CD2、CD11a 或 CD4）可帶來臨床改善。
- 造血幹細胞移植後乾癬的消失或發生。
- 病灶 T 細胞分析顯示寡株性 (oligoclonality)，暗示 T 細胞亞群可能有抗原專一的擴增，可能由外源微生物或病毒抗原、或交叉反應的自體抗原（如角蛋白）觸發。
- 其他被指涉的自體抗原：抗菌胜肽 LL37 (cathelicidin) 與黑色素細胞抗原 ADAMTSL5。
- 動物模式：異種移植模式中，將乾癬病人未受累皮膚移植到免疫缺陷小鼠，供者的免疫細胞（尤其常駐 T 細胞）能擴增並誘發完整的病灶表現型。此模式中乾癬病灶的誘導也依賴 TNF 與漿細胞樣樹突細胞 (pDCs) 來源的 IFN-α。
- 人類病灶的細胞組成：
- 表皮 T 細胞大多為 CD8+；真皮浸潤則為 CD4+ 與 CD8+ 混合。
- 兩處大多數細胞為記憶 T 細胞，表現皮膚淋巴球抗原 (CLA，皮膚歸巢受體) 與 CCR4 等趨化因子受體。
- 乾癬 T 細胞表現 VLA-1（整合素），使其能與基底膜的第 IV 型膠原作用，是這些細胞進入乾癬表皮並建立乾癬上皮表現型的關鍵。
- 非傳統 T 細胞（NK T 細胞、γδ T 細胞、先天性淋巴細胞 ILCs）也經分泌促發炎細胞激素與趨化因子參與致病。
- 樹突細胞 (DCs)：未受累與病灶乾癬皮膚都有 DCs；乾癬皮膚的真皮 DCs 數目增加，且比正常皮膚的 DCs 更能活化 T 細胞。DCs 的角色由顯著的基因組 DC 標記，以及有效標靶治療期間 DCs 的減少所驗證。
- pDCs 啟動乾癬：角質細胞來源的自體 DNA 或 RNA 與抗菌胜肽 LL37 形成複合體，經 TLR9 依賴機轉觸發 pDCs 釋出 IFN-α。這導致對自體核酸的耐受被打破，可能解釋乾癬發炎串聯的起點。
- 嗜中性球：表皮內嗜中性球（Kogoj 海綿狀膿疱或 Munro 微膿瘍）是乾癬（尤其急性或膿疱型）的典型組織病理特徵。在活動性病灶與擴張斑塊的邊緣區特別明顯，但與 T 細胞不同，並非病灶皮膚的恆定特徵；活化的嗜中性球雖可能促進致病，但不被認為是乾癬的原發原因。
- 血管新生：乾癬斑塊內可見顯著血管新生，VEGF 表現增加；抗 VEGF 治療可改善乾癬性發炎的小鼠模式。
細胞激素、趨化因子與轉錄因子
- 乾癬被視為輔助 T 細胞亞群及其分泌細胞激素顯著參與的疾病；針對特定細胞激素的單株抗體所引起的顯著臨床反應即為佐證。
- 升高：Th1（IFN-γ、IL-2）、Th17（IL-17A、IL-17F）、Th22（IL-22）細胞激素。
- 降低：抗發炎細胞激素 IL-10。
- 這些細胞激素的協同作用導致角質細胞增生與真皮發炎。
- 級聯順序：pDCs 活化 → 大量第 I 型 IFN → 真皮 DCs (dDCs) 成熟活化 → dDCs 分泌 IL-23，連同 IL-6、TGF-β 等驅使初始 T 細胞走向 Th17。
- 在皮膚引流淋巴結內，初始 T 細胞可分化為 Th1、Th17 或 Th22；遷入皮膚後釋出各自的標記細胞激素。IL-17A 與 IL-17F 的釋出（常與 TNF 協同）活化角質細胞與其他皮膚常駐細胞的 MAPK 與 NF-κB 訊號路徑，形成可自我放大的「前饋 (feed-forward)」發炎反應，並導致 Th1 與 Th22 細胞被活化並招募進入乾癬病灶。
- STAT3 與角質細胞增生：乾癬斑塊內角質細胞表現轉錄因子 STAT3；在基因轉殖動物模式中，表皮表現 STAT3（與 T 細胞協同）可誘發乾癬樣病灶。
- STAT3 上調多個乾癬相關基因（如 ICAM1、TGFA），其中 TGF-α 已證實經自分泌迴路刺激乾癬中角質細胞增生。
- STAT3 的活化發生在數種乾癬致病細胞激素（IL-6、IL-22、IL-23）的下游。
- STAT3 活化也誘導 Th17 細胞分化，並直接活化 IL17A 與 IL17F 的啟動子。
- IFN-γ：由表皮內活化 T 細胞與 NKT 細胞釋出，活化 STAT 轉錄因子家族成員，驅動大量免疫相關基因表現。IFN-γ 活化路徑是乾癬的關鍵特徵，解釋數項表現型改變：血管擴張（經誘導 iNOS）與 T 細胞聚集（經各種趨化因子表現）。
- 先天免疫細胞激素 IL-1、IL-6、TNF 在乾癬皮膚亦上調。TNF 特別重要，TNF 抑制劑的治療效果即為明證。
- 趨化因子：
- CXCL8：被認為媒介常見的顯著嗜中性球浸潤。
- CCL17、CCL20、CCL27、CXCL9–11：參與吸引 T 細胞到乾癬斑塊。
- Chemerin（吸引 pDC 的趨化因子）：在乾癬皮膚增加，可能促成 pDCs 早期被招募進入病灶。
- 本節討論的細胞激素、轉錄因子與訊號路徑，與乾癬易感基因有顯著重疊。
先天免疫與角質細胞的角色
- 皮膚中參與先天（非適應性）免疫反應路徑的細胞：DCs（骨髓樣 DCs 與 pDCs）、NKT 細胞、γδ T 細胞、ILCs、嗜中性球，以及表皮角質細胞。
- 角質細胞恆定表現的抗菌蛋白：β-defensin-1 (hBD1) 與分泌型白血球蛋白酶抑制劑 (SLPI)，對廣譜病原有直接抗菌活性。
- 可被誘導表現的其他抗菌物質：hBD2、cathelicidin LL37、SKALP/elafin。
- 角質細胞也表現 TLRs，並分泌 IL-1、IL-6、IL-8、TNF 等訊號分子。
- 有趣的是，抗菌效應蛋白 hBD2 亦具經 CCR6 的趨化活性，並可結合 TLR4。
- 由於這些蛋白多在乾癬病灶皮膚高度表現，很可能參與發炎過程的起始或控制；但確切角色仍待確定。
疾病記憶 (Disease memory)
- 眾所周知乾癬在停藥後常於先前受累的部位復發。
- 此「疾病記憶」的來源不明，候選細胞包括組織常駐記憶 T 細胞與上皮幹細胞。
- 若疾病記憶是在病灶轉為慢性時才形成，則推測早期且積極的介入或可避免此現象。
誘發因子 (Triggering Factors)
外在誘發因子
- Koebner（同形）現象：皮膚受傷誘發乾癬病灶，見於約 25% 的乾癬病人。同一病人可能在某個時間點為「Koebner 陰性」、日後轉為「Koebner 陽性」。此現象暗示乾癬是可被局部觸發的全身性皮膚疾病。
- 其他形式的皮膚傷害也可誘發病灶：曬傷、麻疹樣藥疹、病毒疹。
- 外傷與皮膚病灶出現之間的潛伏期通常為 2–6 週。
全身性誘發因子
- 感染（尤其細菌感染）可誘發或加重乾癬，在多達 45% 的乾癬病人可觀察到誘發性感染。
- 鏈球菌感染（尤其咽炎）最常見。乾癬病人的顎扁桃腺已被證實免疫反應失調，CLA 與 IL-23 受體表現升高。
- 鏈球菌也可由其他感染部位分離：牙齒膿瘍、肛周蜂窩性組織炎、膿痂疹。
- 近期研究顯示 A 群鏈球菌感染可誘發 CD1a 限制性 T 細胞的株性擴增，進而在乾癬中驅動自體反應性。
- HIV 感染已被證實會加重乾癬。
- 低血鈣 (hypocalcemia) 被報告為全身型膿疱性乾癬的誘發因子。雖然活性維生素 D 類似物可改善乾癬，但維生素 D 濃度異常並未被證實會誘發乾癬。
- 懷孕可改變疾病活性：某研究系列中 50% 病人報告懷孕期間改善。但孕婦可能發生膿疱型乾癬，亦稱疱疹樣膿痂疹 (impetigo herpetiformis)，有時伴隨低血鈣；如同非孕婦的膿疱型乾癬，其膿疱為無菌性。
- 心理壓力是確立的全身性誘發因子，患者已被證實對壓力有增強的皮質醇反應。壓力與疾病的初次表現以及既有乾癬的急性發作皆相關。一項前瞻性研究顯示，擔憂與搔抓的認知行為型態各自獨立地與 4 週後疾病嚴重度及搔癢的增加相關。
- 藥物誘發：
- 主要藥物：lithium、干擾素 (IFNs)、抗 PD-1 抗體、β-blockers、抗瘧藥。與免疫檢查點抑制劑的關聯可能與 IL-6 濃度升高有關。
- 全身性類固醇快速減量可誘發膿疱型乾癬與斑塊型乾癬的急性發作。
- 因克隆氏症或類風濕性關節炎接受 TNF 抑制劑的病人，可能出現新發或惡化的乾癬，包括掌蹠膿疱症。
- 接受 dupilumab 的異位性皮膚炎病人可能出現乾癬樣病灶，推測是因發炎由 Th2 為主轉變為 Th1 免疫反應的表現型轉移。
- 生活型態：肥胖、飲酒量增加與吸菸皆與乾癬相關。一項分析顯示吸菸似乎在乾癬的發病上有角色，而肥胖似乎是乾癬的後果；但其他研究則指出體重增加常先於乾癬的發生。部分研究發現，戒菸或減重族群的乾癬盛行率最終會回復至基礎值。
圖 8-1A：乾癬的免疫致病機轉。在帶有乾癬相關易感等位基因的個體遇到誘發性環境因子時發病。起始期，受壓力的角質細胞釋出自體 DNA 與 RNA，與 cathelicidin LL37 形成複合體，誘導 pDCs（經纖維母細胞釋出的 chemerin 招募入皮膚）產生 IFN-α，進而活化真皮樹突細胞 (dDCs)；角質細胞來源的 IL-1β、IL-6 與 TNF 也促成 dDCs 活化。活化的 dDCs 遷移至皮膚引流淋巴結呈現尚未明確的抗原（自體或微生物來源）給初始 T 細胞，並經分泌 IL-12、IL-23 等促其分化為 Th1、Th17 與 Th22 細胞。這些細胞被角質細胞來源的 CCL20、CXCL9–11、CCL17、CCL27 吸引，經淋巴管與血管遷入乾癬真皮，最終形成乾癬斑塊。Th1 釋出 IFN-γ 與 TNF 放大發炎串聯；Th17 分泌 IL-17A 與 IL-17F（亦含 IFN-γ 與 IL-22），刺激角質細胞增生並使其釋出 β-defensin 1/2、S100A7/8/9 與招募嗜中性球的 CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL8；嗜中性球浸潤角質層並產生活性氧與具抗菌活性的 α-defensin。Th22 分泌 IL-22 誘導角質細胞進一步釋出招募 T 細胞的趨化因子。角質細胞也釋出 VEGF、bFGF 與 angiopoietin 促進新生血管形成。在真皮–表皮交界處，表現 VLA-1 的記憶 CD8+ 細胞毒性 T 細胞結合第 IV 型膠原，得以進入表皮並釋出 Th1 與 Th17 細胞激素而促成致病。
圖 8-1B：治療乾癬的全身性免疫調節劑（「生物製劑」）作用位置。注意 TNF 抑制劑有多個作用位點，而抗 IL-17 與抗 IL-23 抗體則較具選擇性。在乾癬病灶的表皮中，IL-17A、IL-17F 與 IL-22 誘導宿主防禦蛋白與數種促發炎細胞激素（含 IL-36）；全身型膿疱性乾癬病人，以及帶有 IL-36 受體拮抗劑基因功能喪失突變者，IL-36 表現更高。近期首個抗 IL-36 受體抗體已獲 FDA 核准，用於治療全身型膿疱性乾癬的急性發作。