結節性紅斑（ERYTHEMA NODOSUM）
同義詞：Erythema contusiformis Erythema nodosum migrans（變異型）
重點特徵（Key features）
觸痛性、紅斑性的皮下結節
通常呈對稱分布，好發於脛前區域；
偶爾發生於其他部位
在較晚期，病灶會呈現瘀青樣外觀
可能伴隨發燒、關節痛與倦怠
與多種全身性疾患相關
前言（Introduction）
結節性紅斑（erythema nodosum）是各種脂膜炎型式中最為人所知者，也是最常見者。它典型上表現為雙側脛前區域急性發作的觸痛性、紅斑性皮下結節。它被廣泛視為對各種抗原性刺激的遲發型過敏反應，儘管其發展機轉比這句陳述所暗示的更為複雜。組織病理學上，它是「間隔性（septal）」脂膜炎的原型。
脂膜炎的分類取決於多重因素，包括位置與潰瘍等臨床特徵，以及組織病理與病因。
若能找到潛在疾患，辨識並治療該疾患是首要之務，但針對病灶本身的治療也是一種選項，尤其在原發性（idiopathic）的情況下。
歷史（History）
在十八世紀初，Robert Willan 首次對結節性紅斑做出清晰的描述，並在其名著 On Cutaneous Disease 中為其命名。
流行病學（Epidemiology）
結節性紅斑可發生於任何年齡、兩種性別與所有種族族群。它在女性中較常見，且較常見於人生的第二至第四個十年。潛在病因的相對排序可能因地理位置而異；例如在 Coccidioides immitis 為地方流行的區域，或 Behçet disease 較盛行的地區。
致病機轉（Pathogenesis）
結節性紅斑一直被認為是對各種抗原刺激（包括細菌、病毒與化學製劑）的遲發型過敏反應。Llorente 等人在結節性紅斑病人的皮膚病灶與周邊血液中觀察到 Th1 細胞激素（interferon-γ、interleukin-2）的 mRNA 表現，而 Th1 型式的細胞激素合成與遲發型過敏反應相關。然而，這些病灶的發展涉及一系列複雜的中間步驟。多種黏附分子與發炎介質似乎與結節性紅斑有關。例如，在結節性紅斑病灶中，vascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1；CD106）、platelet endothelial cell adhesion molecule-1（PECAM-1；CD31）、HLA-DR 與 E-selectin 表現於內皮細胞上，而 very late antigen-4（VLA-4）、L-selectin 與 HLA-DR 則由發炎細胞表現（見 Ch. 102）。
在早期病灶中嗜中性球通常數量眾多，且已顯示結節性紅斑病人中較高比例的循環嗜中性球會導致活性氧中間產物（reactive oxygen intermediates）的產生；這些中間產物反過來可能引發發炎與組織損傷。支持這些細胞與分子具致病角色的證據來自對 colchicine 效果的研究。這種嗜中性球趨化作用的抑制劑已被顯示可減少嗜中性球表面的 L-selectin 表現、抑制 E-selectin 介導的內皮對嗜中性球的黏附性，並減少內皮上受刺激的 ICAM-1 表現。
支持發炎細胞與介質角色的其他間接證據包括：granulocyte colony-stimulating factor 治療後發生結節性紅斑的報告，以及給予 tumor necrosis factor（TNF）抑制劑後結節性紅斑病灶的改善（以及惡化）。結節性紅斑，尤其在其慢性期，以肉芽腫形成為特徵，而 TNF 已知在肉芽腫形成中扮演角色。TNF 產生失調與肉芽腫形成之間的關聯，進一步由編碼 TNF 之基因啟動子區域的一項多型性與 sarcoidosis 相關結節性紅斑發生之間的強烈相關性所支持。
廣泛的誘發因子已與結節性紅斑產生關聯。感染性病因很常見，尤其是上呼吸道感染（鏈球菌性與非鏈球菌性皆有）。其他常見報告的病因列於 Tables 100.2 與 100.3。
臨床特徵（Clinical Features）
結節性紅斑表現為雙側、觸痛性的紅斑性結節。這些病灶成批出現，而最常見的部位顯然是脛部（Fig. 100.3）。其他位置偶爾會受侵犯，尤其是大腿與前臂。結節也可能出現於軀幹、頸部與臉部，但這相當罕見，因此病灶出現於這些位置時應促使考慮其他診斷。與其他型式的脂膜炎不同，潰瘍並非結節性紅斑的特徵。可能出現全身症狀，但不一定與特定的共存全身性疾患相關；這些症狀包括關節炎、關節痛、發燒與倦怠。
由於其與多種疾患及感染的密切關聯，結節性紅斑是全身性疾病的重要皮膚徵象。
例如，其發生可能先於或伴隨發炎性腸道疾病的惡化。它在某些疾患中也可能具有預後指標的價值。例如，在 coccidioidomycosis 病人中，結節性紅斑與對抗散播性疾病的保護作用相關；而它也與較良性且自限性型式的 sarcoidosis 密切相關。儘管如此，仍有相當比例的病例——超過三分之一——即使追蹤一年以上仍找不到已知的疾病關聯。傾向於預測結節性紅斑的發生可能繼發於全身性疾病的臨床或實驗室數據列於 Table 100.4。
結節性紅斑病灶通常持續數天或數週，然後緩慢消退，不形成疤痕。當紅斑消退時，可能出現類似瘀青的變色。慢性型式確實存在，其中部分顯示出移行或離心性擴散的傾向；後者被稱為亞急性結節性移行性脂膜炎（subacute nodular migratory panniculitis）或 erythema nodosum migrans（見下文）。高達三分之一的結節性紅斑病例會復發。每年復發在原發性病例中特別常見。
病理（Pathology）
結節性紅斑是間隔性脂膜炎的原型（Fig. 100.4），但這不應被理解為組織病理變化完全侷限於皮下間隔。早期病灶的切片檢體傾向顯示水腫的間隔與輕度淋巴球浸潤。值得注意的是，嗜中性球可能在早期病灶中占優勢，並且已有以嗜酸性球為主的變異型報告。並未觀察到如 leukocytoclastic vasculitis 所見類型的真正血管炎，且結節性紅斑一般不被視為血管炎性過程。然而，當病灶含有相對濃厚、混合性或富含嗜中性球的發炎浸潤時，可能觀察到「續發性」血管炎。Behçet disease 中的結節性紅斑樣病灶可能顯示侵犯皮下小靜脈或肌性靜脈的白血球破碎性或淋巴球性血管炎；後者的變化易發生於較嚴重型式 Behçet disease 的病人。
在早期病灶中，也可能發現 Miescher microgranulomas，這是結節性紅斑的特徵性（即使不是特異性）表現。這些是小群細胞（巨噬細胞，或可能是「類組織球細胞（histiocytoid cells）」〔嗜中性球前驅細胞〕），位於間隔內或間隔—小葉交界處，並傾向圍繞嗜中性球或小的裂隙樣空間。已報告的結節性紅斑中這些肉芽腫出現頻率的差異，可能部分源自定義的不同、對細微變化接受度的不同，以及尋找嚴謹度的不同。在較舊的病灶中，Miescher microgranulomas 可能具有上皮樣細胞與多核巨細胞（Fig. 100.4，插圖）。
隨著病灶進展，間隔變寬並含有混合性、部分肉芽腫性的浸潤。這些細胞以蕾絲狀構型浸潤脂肪小葉的周邊。小葉受侵犯的程度可能不一，在某些病例中可以相當明顯。儘管如此，若為小葉性脂膜炎而無特徵性的間隔變化，做出結節性紅斑的診斷時應謹慎。
其他評估可包括病毒性肝炎套組，以及在育齡婦女中檢測血清 β-human chorionic gonadotropin。
在其上方的真皮中，通常也有輕度至中度的血管周圍淋巴球浸潤。在較晚期，間隔變得纖維化，部分取代脂肪小葉。可觀察到殘餘的肉芽腫與吞脂細胞（lipophages），並可能存在某種程度的血管增生。長期而言，會發生重塑（remodeling）過程，通常導致極少的殘餘疤痕。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
年輕人雙側脛部急性發作觸痛性皮下結節的臨床情境，是結節性紅斑的高度特徵性表現。然而，當病灶數目少、位於下肢以外的部位，或持續時間較長（>6 週）時，結節性紅斑可能難以與其他型式的脂膜炎區分。Erythema induratum（nodular vasculitis）的病灶可能類似結節性紅斑，但它們傾向發生於下肢後側，且可能潰瘍。潰瘍也是胰臟性脂膜炎（pancreatic panniculitis）的特徵，後者較常發生於其他位置（雖然仍好發於下肢），較可能伴隨關節炎與漿膜炎，並與血清 amylase 與 lipase 濃度升高相關。
組織病理學上，以間隔性為主的脂膜炎影像通常會限縮鑑別診斷範圍，並傾向排除那些主要為小葉性或混合性的疾患（見 Fig. 100.2）。胰臟性脂膜炎在其最早期可能顯示以間隔為主的變化，但這些病灶最終會呈現特徵性的脂肪壞死，伴有皂化（saponification）與「鬼影細胞（ghost cell）」形成。感染誘發性脂膜炎有時可模擬結節性紅斑，但通常有更廣泛的嗜中性球浸潤、細胞壞死（包括汗腺壞死）、血管增生與出血。
治療（Treatment）
對於無併發症的結節性紅斑，最常被建議的治療包括臥床休息、salicylates 與非類固醇抗發炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs；Table 100.5）。Potassium iodide 已被成功使用，成人劑量範圍為每日 450 至 1500 mg（Table 100.6）。可在 2 週內見到改善。Potassium iodide 的作用可能透過抑制細胞媒介免疫，以及透過抑制嗜中性球趨化作用與抑制嗜中性球產生的氧中間產物。有鑑於此治療反應，由 potassium iodide 誘發結節性紅斑的報告似乎相互矛盾。
結節性紅斑的治療受潛在疾患影響。因此，colchicine 對於伴隨 Behçet disease 的結節性紅斑的處置很有用。用於發炎性腸道疾病的各種治療對於處置共存的結節性紅斑也有效。Etanercept 與 infliximab 兩者都曾被報告能有效治療結節性紅斑，但矛盾的是兩者也都被注意到會產生結節性紅斑作為皮膚副作用。在病例報告中，adalimumab 曾使頑固性慢性結節性紅斑獲得改善。其他全身性療法列於 Table 100.5。
圖 100-1：數種脂膜炎型式最常見的發生部位。
圖 100-2：脂膜炎的組織病理學診斷取徑。藥物誘發性脂膜炎可以主要為間隔性或小葉性，詳見 Table 100.3。白血病皮膚浸潤（leukemia cutis）或淋巴瘤皮膚浸潤（lymphoma cutis）可能模擬脂膜炎，如同皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤；而在 ANCA 相關血管炎中觀察到的皮下結節可含有血管外壞死性肉芽腫。GA，granuloma annulare；PAN，polyarteritis nodosa。
圖 100-3：結節性紅斑——臨床外觀。A 下肢上一群暗紅褐色的觸痛性結節。B 斑塊可能發展出弓形（arciform）構型與瘀青樣外觀。Courtesy Lorenzo Cerrroni, MD。
圖 100-4：結節性紅斑——組織病理特徵。以間隔性為主的脂膜炎，間隔內可見 Miescher microgranulomas（左側插圖）。注意多核巨細胞（右側插圖）。
表 100-1：脂膜炎組織病理學診斷的取徑。
表 100-2：結節性紅斑的病因。LE，lupus erythematosus；TNF，tumor necrosis factor。
表 100-3：藥物誘發性脂膜炎。病灶可發生於多個部位，須與在藥物注射部位發生的脂膜炎區分，例如 glatiramer acetate、interferon-β、phytonadione（vitamin K）、interleukin-2、heparin（嗜酸性球性脂膜炎）、pentazocine、疫苗（例如破傷風）。造成多發病灶的其他原因包括 G-CSF、非類固醇抗發炎藥（NSAIDs）、abatacept、carbamezapine，以及 leukotriene 與 proton pump 抑制劑。EN，erythema nodosum；TNF，tumor necrosis factor。
表 100-4：提示結節性紅斑有全身性病因的發現。
表 100-5：結節性紅斑的治療建議。實證支持等級對照：(1) 前瞻性對照試驗；(2) 回溯性研究或大型病例系列；(3) 小型病例系列或個別病例報告。
表 100-6：Potassium iodide（KI）的使用。