Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症脂膜炎（ALPHA-1 ANTITRYPSIN DEFICIENCY PANNICULITIS）
同義詞：Alpha-1 protease（proteinase）deficiency panniculitis
重點特徵（Key features）
紅斑性、疼痛的皮下結節或斑塊，常會潰瘍並流出分泌物
與 alpha-1 antitrypsin 缺乏相關；疾病最嚴重的病人為 SERPINA1 之 Z 對偶基因的同型合子（PiZZ）
特徵性的組織病理發現為真皮與皮下間隔的液化性壞死（liquefactive necrosis），但也可能出現伴隨嗜中性球的小葉性或混合間隔—小葉性變化
前言（Introduction）
Alpha-1 antitrypsin 缺乏是脂膜炎一項確立但不常見的病因。受影響最嚴重的個體，其蛋白酶抑制劑濃度顯著降低，最容易發生潰瘍性嗜中性球性脂膜炎。辨識此疾患不僅對選擇適當療法很重要，對處理此疾病的其他全身表現以及應對其遺傳層面也很重要。
歷史（History）
Alpha-1 antitrypsin 缺乏是一種先天代謝異常，由 Eriksson 等人於 1960 年代初首次描繪。1972 年，Warter 及其同僚辨識出一個家族中患有 alpha-1 antitrypsin 缺乏與「Weber–Christian syndrome」的成員。後續研究將臨床與顯微發現與蛋白酶抑制劑缺乏的已知效應連結起來。
流行病學（Epidemiology）
在美國，alpha-1 antitrypsin 缺乏最常發生於白人個體，其次是西班牙裔與黑人個體。脂膜炎的發生率在男性與女性中大致相等。發病年齡範圍從嬰兒期到人生的第八個十年。
致病機轉（Pathogenesis）
Alpha-1 antitrypsin 是一種由肝臟製造的醣蛋白，是循環中含量最豐富的絲胺酸蛋白酶抑制劑（serine protease inhibitor, serpin）。編碼此蛋白之基因（SERPINA1；先前稱為 PI）的 120 種以上不同對偶基因，依其蛋白質產物的電泳移動率分為數類（M = medium 中等，S = slow 慢，Z = very slow 極慢）。最常見的蛋白酶抑制劑（Pi）表現型是 MM（M 對偶基因的同型合子），與正常的血清 alpha-1 antitrypsin 濃度（100–200 mg/dl）相關。帶有一份 S 或 Z 對偶基因的異型合子有輕度至中度的抑制劑缺乏（PiMS 與 PiMZ；在白人族群中盛行率為 1%–3%）。Z 對偶基因同型合子的病人（PiZZ；在白人族群中盛行率為 1 : 150–1 : 5000），或基因型為罕見 PiZnull 者，有嚴重的 alpha-1 antitrypsin 缺乏，血清濃度在 20–45 mg/dl 範圍。在這些個體中，大部分異常的 alpha-1 antitrypsin 蛋白堆積在肝細胞的內質網內，而進入循環的少量蛋白功能下降，並傾向形成可能刺激嗜中性球趨化的無活性聚合物。值得注意的是，已在一位 alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎病人的皮膚中偵測到 Z 型聚合物，進一步提示可能的促發炎角色。
Alpha-1 antitrypsin 作用於廣泛的蛋白水解酶，這些酶在組織降解中扮演直接角色，包括 trypsin、collagenase 與 elastase。它對免疫功能也有重要影響，例如抑制參與淋巴球與巨噬細胞活化的膜結合絲胺酸蛋白酶。它也可能抑制補體活化，一方面透過對補體相關蛋白酶的直接作用，另一方面透過抑制活化補體系統酵素的嗜中性球蛋白酶。
除了脂膜炎之外，alpha-1 antitrypsin 缺乏的後果包括伴隨肝硬化的慢性肝病（源自異常蛋白滯留於肝內）、肺氣腫、胰臟炎、膜增生性腎絲球腎炎、類風濕性關節炎、c-ANCA（cytoplasmic antineutrophil cytoplasmic antibody）陽性血管炎、其他皮膚血管炎如 Henoch–Schönlein purpura，以及血管性水腫（源自蛋白酶抑制劑的缺乏）。發生脂膜炎的個體中，其起始事件並不總是清楚；在部分病人中創傷似乎扮演一定角色。已有報告指出在基因易感個體中會出現產後疾病惡化。這被歸因於懷孕期間 estrogen 促進蛋白酶抑制劑濃度上升，隨後在產後急遽下降至低於正常的濃度。
Alpha-1 antitrypsin 蛋白酶抑制劑的缺乏導致淋巴球與巨噬細胞活化、補體級聯反應失去抑制、趨化因子釋放、嗜中性球堆積並釋放其蛋白水解酶，進而攻擊脂肪與鄰近的結締組織。皮下組織可能對此過程特別脆弱，因為脂肪酸會使鄰近的 elastin 更容易受蛋白水解降解。
臨床特徵（Clinical Features）
大型、紅斑性至紫斑性、觸痛的結節或斑塊出現於各種部位（Fig. 100.6），尤其是下軀幹與近端肢體（脅腹、臀部與大腿）。會發生潰瘍，可能既深且壞死，並伴有油性分泌物。約三分之一的病人可問出先前創傷的病史。脂膜炎可能伴隨發燒、肋膜積液與肺栓塞。脂膜炎的臨床病程常拖延甚久，且病灶對免疫抑制治療具抗性。癒合伴隨疤痕形成與皮下萎縮。最嚴重的表現出現於蛋白酶抑制劑嚴重缺乏者（PiZZ），不過脂膜炎也可發生於異型合子。
病理（Pathology）
關於 alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎病理的描述各有不同。早期為嗜中性球性脂膜炎，隨後迅速出現脂肪小葉的壞死與破壞。嗜中性球在網狀真皮膠原束之間散開（splaying），已被描述為診斷的早期線索。真皮膠原的溶解，導致液化性壞死與脂肪小葉自鄰近間隔分離，是多數病例的主要變化。另一項特徵性表現是在嚴重壞死性脂膜炎病灶旁存在正常脂肪的「跳躍區（skip areas）」。慢性發炎與出血可能出現於受侵犯區域的周邊。多數作者未發現原發性白血球破碎性血管炎的證據，不過可能有淋巴球性血管炎、在嗜中性球濃厚浸潤區域的續發性血管炎，或血栓形成的證據。在蛋白酶抑制劑缺乏程度中等的個體中，吞脂細胞與巨細胞的聚積可能相當明顯。病灶癒合伴隨疤痕形成與脂肪小葉的消失。
關於 alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎應被視為主要是間隔性或小葉性脂膜炎，看法不一。顯然脂肪小葉的受侵犯可以很顯著，因此有作者將此過程標示為小葉性脂膜炎。另一方面，某些描述則強調早期的間隔發炎、纖維間隔的膠原溶解（collagenolysis；Fig. 100.7），以及晚期病灶中明顯的間隔纖維化。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
臨床上，與 alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎相關的發炎、潰瘍與分泌程度，實際上可能引出一個更聚焦於潰瘍性皮膚疾患的鑑別診斷（見 Fig. 105.1）。與 alpha-1 antitrypsin 缺乏相關的潰瘍一般缺乏 pyoderma gangrenosum 所具有的壞死性「潛蝕（undermined）」邊緣。可能需要組織培養以排除感染誘發性脂膜炎。
顯微鑑別診斷中的疾病實體包括創傷性（人為，factitial）脂膜炎、感染誘發性脂膜炎、胰臟性脂膜炎，以及 erythema induratum（nodular vasculitis）。這些每一種都可能伴隨含嗜中性球的浸潤與不同程度的壞死，但每一種也各有其他明確的發現（見下文）。在適當的臨床情境下，皮下型 Sweet syndrome、藥物誘發性脂膜炎，以及類風濕性關節炎或發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease, IBD）病人的嗜中性球性脂膜炎，可能是額外的診斷考量。值得注意的是，潛在的 IBD 在臨床上可能無症狀。當未偵測到任何潛在疾患時，可使用原發性嗜中性球性小葉性脂膜炎（idiopathic neutrophilic lobular panniculitis）一詞。
治療（Treatment）
通常無效的治療包括皮質類固醇與其他免疫抑制劑、細胞毒性製劑、colchicine、danazol 與 hydroxychloroquine。Doxycycline 有時有效，尤其在輕症病例；一項建議的劑量方案為每日兩次 200 mg，持續 3 個月。Dapsone 在輕症病例中也可能有益，機轉為抑制嗜中性球移行並抑制由 myeloperoxidase 誘發的氧化反應。也建議減少酒精攝取，因為 ethanol（作為肝毒素）可能誘發 alpha-1 antitrypsin 相關肝炎。
最有效的治療介入是經靜脈輸注補充 alpha-1 antitrypsin。劑量一般為每週 60 mg/kg，給予期間為 3 至 7 週。改善相對迅速，脂膜炎可在三次每週劑量後清除。當 alpha-1 antitrypsin 濃度降至 50 mg/dl 以下時可能復發，但這些通常對進一步的補充治療有反應。其他成功的療法包括血漿置換與肝臟移植（在適當的臨床情況下）。有證據顯示，增強自噬作用的藥物（例如 carbamazepine）可能減少包括肝纖維化在內的全身表現。最近，RNA 干擾療法 fazirsiran 已帶來肝臟的改善。⁴²ᵃ
圖 100-6：Alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎——臨床外觀。踝部的紫斑性結節。Courtesy Kenneth E. Greer, MD。
圖 100-7：Alpha-1 antitrypsin 缺乏症脂膜炎——組織病理特徵。可見以間隔為主的侵犯，伴有纖維間隔的發炎與膠原溶解。