Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏脂膜炎（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Panniculitis）
- 同義詞：alpha-1 protease (proteinase) deficiency panniculitis。
重點特徵
- 紅斑、疼痛的皮下結節或斑塊，常潰瘍並滲出。
- 與 alpha-1 antitrypsin 缺乏相關；病情最嚴重者為 SERPINA1 之 Z allele 同型合子（PiZZ）。
- 特徵性組織病理為真皮與皮下間隔的液化性壞死（liquefactive necrosis），但也可為小葉型或混合間隔—小葉型並含嗜中性球。
定義與歷史
- 是脂膜炎中確立但不常見的病因；protease inhibitor 濃度顯著下降者最易發生潰瘍性嗜中性球性脂膜炎。
- 辨認此病重要之處不只在選擇正確治療，也在處理其他全身表現與遺傳問題。
- Eriksson 等人於 1960 年代初首次描述此先天代謝異常；1972 年 Warter 等人發現一家族同時有 alpha-1 antitrypsin 缺乏與「Weber–Christian syndrome」。
流行病學
- 在美國最常見於白人，其次為西裔與黑人。
- 脂膜炎的發生率男女大致相等。
- 發病年齡自嬰兒期至第八個十年。
機轉
- Alpha-1 antitrypsin 是肝臟製造的醣蛋白，為循環中含量最高的 serine protease inhibitor（serpin）。
- 編碼基因 SERPINA1（舊稱 PI）有超過 120 種 allele，依蛋白產物電泳移動速率分類（M = medium、S = slow、Z = very slow）。
- 最常見的 protease inhibitor（Pi）表現型為 MM，血中 alpha-1 antitrypsin 濃度正常（100–200 mg/dl）。
- 帶一個 S 或 Z allele 的異型合子（PiMS、PiMZ）為輕至中度缺乏；白人族群盛行率 1%–3%。
- PiZZ（白人族群盛行率 1 : 150–1 : 5000）或罕見的 PiZnull 為嚴重缺乏，血中濃度約 20–45 mg/dl。
- 在這些人身上，多數異常蛋白堆積在肝細胞內質網；少量進入循環者功能下降，且傾向形成無活性的聚合體，可刺激嗜中性球趨化。曾在一位病人皮膚偵測到 Z 型聚合體，進一步支持其促發炎角色。
- Alpha-1 antitrypsin 抑制多種直接分解組織的酵素，包括 trypsin、collagenase、elastase；也影響免疫功能（如抑制參與淋巴球與巨噬細胞活化的膜結合型 serine proteases），並可能透過直接作用於補體相關蛋白酶、以及抑制活化補體系統的嗜中性球蛋白酶而抑制補體活化。
- 缺乏 protease inhibitor 導致淋巴球與巨噬細胞活化、補體級聯失去抑制、趨化因子釋放、嗜中性球堆積並釋出蛋白分解酵素，攻擊脂肪與鄰近結締組織。皮下組織特別脆弱，因脂肪酸使鄰近的 elastin 更易被蛋白酶分解。
其他全身表現
- 肝臟：慢性肝病與肝硬化（異常蛋白滯留於肝）。
- 肺：肺氣腫（emphysema）。
- 其他：胰臟炎、膜性增生性腎小球腎炎、類風濕性關節炎、c-ANCA 陽性血管炎、其他皮膚血管炎（如 Henoch–Schönlein purpura）、血管性水腫（angioedema，源自 protease inhibitor 缺乏）。
臨床特徵
- 大型、紅斑至瘀紫（purpuric）、壓痛的結節或斑塊，出現於多種部位，尤其下軀幹與近端肢體（側腹、臀部、大腿）。
- 潰瘍可深且壞死，伴油性滲出物。
- 約三分之一病人可問到先前外傷史。
- 可伴發燒、胸腔積液、肺栓塞。
- 病程常拖長，病灶對免疫抑制治療有抗性；癒合伴疤痕與皮下萎縮。
- 最嚴重表現出現於嚴重 protease inhibitor 缺乏者（PiZZ），但異型合子也可發生。
- 遺傳易感者曾報告產後（postpartum）發作：懷孕期雌激素促使 protease inhibitor 上升，產後急遽掉到低於正常值。
病理
- 早期為嗜中性球性脂膜炎，隨即快速出現脂肪小葉壞死與破壞。
- 網狀真皮膠原束之間可見嗜中性球張開排列（splaying），為早期診斷線索。
- 多數病例的主要變化：真皮膠原溶解，造成液化性壞死並使脂肪小葉與鄰近間隔分離。
- 另一特徵：嚴重壞死性脂膜炎病灶旁可見正常脂肪的「跳躍區（skip areas）」。
- 受累區周邊可見慢性發炎與出血。
- 多數作者未見原發性 leukocytoclastic vasculitis，但可有淋巴球性血管炎、嗜中性球濃厚浸潤區的次發性血管炎或血栓。
- 中度 protease inhibitor 缺乏者可見明顯的脂肪吞噬細胞（lipophage）與巨細胞堆積。
- 病灶癒合伴疤痕與脂肪小葉消失。
- 屬間隔型或小葉型仍有爭議：小葉受累可相當顯著；但也有描述強調早期間隔發炎、纖維性間隔的膠原溶解（collagenolysis）與晚期病灶明顯的間隔纖維化。
鑑別診斷
- 臨床上因發炎、潰瘍與滲出程度，鑑別診斷反而更聚焦於潰瘍性皮膚疾病。
- 與 pyoderma gangrenosum 相比，本病的潰瘍一般缺乏壞死性、潛蝕（undermined）邊緣。
- 可能需組織培養以排除感染引起的脂膜炎。
- 顯微鑑別：外傷性（人為性）脂膜炎、感染引起的脂膜炎、胰性脂膜炎、erythema induratum（nodular vasculitis）。
- 適當臨床情境下也要考慮皮下型 Sweet syndrome、藥物引起脂膜炎，以及類風濕性關節炎或發炎性腸道疾病（IBD）病人的嗜中性球性脂膜炎；潛在的 IBD 可能在臨床上無症狀。
- 找不到潛在疾病時可稱為 idiopathic neutrophilic lobular panniculitis。
治療
- 通常無效：皮質類固醇與其他免疫抑制劑、細胞毒性藥物、colchicine、danazol、hydroxychloroquine。
- Doxycycline 有時有效，尤其輕症；建議劑量之一為 200 mg twice daily for 3 months。
- Dapsone 於輕症可能有益，機轉為抑制嗜中性球移行並抑制 myeloperoxidase 誘發的氧化反應。
- 建議減少酒精攝取，因 ethanol 為肝毒物，可誘發 alpha-1 antitrypsin 相關肝炎。
- 最有效的治療為靜脈輸注補充 alpha-1 antitrypsin，劑量一般為 60 mg/kg per week，給予 3 to 7 weeks。改善相對快速，三次每週劑量後脂膜炎即可清除。
- 當 alpha-1 antitrypsin 濃度掉到 50 mg/dl 以下可能復發，但通常對再次補充治療有反應。
- 其他成功療法：血漿置換（plasma exchange）、肝臟移植（在適當臨床情境下）。
- 有證據顯示促自噬（autophagy-enhancing）藥物如 carbamazepine 可減少全身表現，包括肝纖維化。
- 最近 RNA 干擾療法 fazirsiran 已帶來肝臟改善。
圖 100-6：Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏脂膜炎的臨床表現。踝部瘀紫性結節。
圖 100-7：Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏脂膜炎的組織病理。以間隔受累為主，可見纖維性間隔的發炎與膠原溶解。