致病機轉（PATHOGENESIS）
脂肪組織藉由分泌荷爾蒙與脂肪細胞激素（adipocytokines）——例如 leptin、TNF、interleukin (IL)-6 與 adiponectin——而發揮內分泌器官的功能。這些因子表現與活性的改變，在脂肪失養症候群中所見胰島素阻抗與其他代謝後遺症的發生上扮演角色，而這些後遺症與代謝症候群及肥胖個體中所觀察到者相似。
在以脂肪流失以及脂肪過多為特徵的狀況中，似乎存在一條共同的最終路徑，即脂肪細胞三酸甘油酯儲存的缺陷。此缺陷可源自因酵素缺乏（例如 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2）所致的三酸甘油酯合成受損、因脂肪細胞分化關鍵基因突變（例如 BSCL2/seipin、PPARG、LMNA）所致的脂肪細胞發育缺陷、脂肪細胞凋亡，或自體免疫或藥物介導的脂肪細胞破壞。這些不同的過程損害了正常的脂肪細胞分化、發育、壽命與／或功能。
脂肪細胞的破壞或分化受損導致一連串荷爾蒙與代謝的後果。Adiponectin 是 ADIPOQ 的蛋白質產物，僅在已分化的脂肪細胞中表現並由其分泌。它在調節胰島素敏感性以及葡萄糖與脂質恆定上扮演正向角色。血漿 adiponectin 濃度與空腹胰島素濃度及胰島素阻抗呈負相關。在具有胰島素阻抗的 lipoatrophy 小鼠模式中，以及在患有先天性與後天性 lipodystrophies（包括 HIV/ART 相關 lipodystrophy）的人類中，血清 adiponectin 與 leptin 濃度均降低。Leptin 補充療法已被證實可在編碼 leptin 之 mRNA 缺乏的小鼠模式中逆轉胰島素阻抗。此補充療法在患有不同形式 lipodystrophy 的病人中，也造成高血糖、血脂異常與肝脂肪變性的顯著且持續的改善。
先天性全身性脂肪失養症（Congenital Generalized Lipodystrophy [Berardinelli–Seip Congenital Lipodystrophy, Berardinelli–Seip Syndrome]）
先天性全身性脂肪失養症（congenital generalized lipodystrophy, CGL）是一種體染色體隱性疾患，具有四種已知的遺傳亞型。兩種主要形式，第 1 型與第 2 型，分別源自 AGPAT2（編碼 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2）與 BSCL2/seipin 的突變（見表 101.1）。曾有人提出，這些基因突變主要藉由影響脂肪細胞分化或脂肪組織中脂滴形成而造成 lipodystrophy。在第 1 型中，異常的 AGPAT2
酵素活性造成三酸甘油酯與磷脂質合成的顯著減少，導致脂肪細胞功能異常。在第 2 型中，BSCL2 突變影響內質網膜蛋白 seipin，此蛋白對脂滴形態至關重要。
在第 3 型與第 4 型 CGL 中，基因突變改變了小窩（caveolae）的功能，小窩是質膜的內陷構造，參與訊息傳遞與胞吞作用，包括胰島素受體的內化。第 3 型 CGL 的病人具有 CAV1（編碼 caveolin 1）的突變；caveolins 是小窩的必要組成，而 caveolin 1 結合脂肪酸並將其轉位至脂滴。第 4 型 CGL 源自 CAVIN1/PTRF 的突變，其蛋白質產物參與小窩的生成以及 caveolins 1 與 3 的表現。
CGL 分子基礎的差異可能解釋其表現型的異質性。已發現 AGPAT2 在人類網膜（omental）脂肪組織中高度表現，這可能解釋第 1 型 CGL 病人中
代謝活躍的腹腔內脂肪組織優先流失，但機械性的掌蹠脂肪組織得以保留。也已發現 BSCL2 在腦部高度表現，這可能解釋第 2 型病人中智能障礙的盛行率較高。
家族性部分性脂肪失養症（Familial Partial Lipodystrophy）
家族性部分性脂肪失養症（familial partial lipodystrophy, FPLD）是一群異質性的疾患，以體染色體顯性、罕見為體染色體隱性方式遺傳（見表 101.1）。最盛行的亞型是 FPLD2，源自 LMNA 的突變。LMNA 編碼 lamins A/C，而 lamins 屬於構成核纖層（nuclear lamina）的中間絲（intermediate filament）結構蛋白家族。LMNA 突變導致核功能的破壞，造成脂肪細胞的凋亡與過早細胞死亡，並導致脂肪組織細胞外基質的改變。也存在異常的 TGF-β 訊息傳遞，而此與對代謝需求的異常反應有關。血漿 leptin 降低以及空腹血漿胰島素與 C-peptide 濃度升高是額外的發現，血管細胞的過早老化亦然；後者促成了所觀察到的心血管併發症。值得注意的是，LMNA 突變造成一群稱為核纖層蛋白病（laminopathies）的疾患，包括早老症候群（例如 progeria）、肌肉失養症、心肌病變，以及一種形式的 Charcot–Marie–Tooth 神經病變（見表 63.9 與 63.10）。臨床表現型／症候群由 LMNA 突變的位置與類型所決定。
雖然 FPLD1 的遺傳學基礎不明，FPLD3 源自編碼 peroxisome proliferator-activated receptor-γ（PPAR-γ）之基因的異型合子錯義突變。PPAR-γ 在脂肪生成（adipogenesis）中扮演必要角色（見圖 101.14），但完整的致病機轉仍不清楚。雖然此亞型的表現型較 FPLD2 為輕，發病年齡較晚且侵犯侷限於遠端肢體，但代謝異常較為嚴重，顯示 PPARG 突變可能對代謝有額外的影響。
在 FPLD4 病人中，曾描述編碼 perilipin-1（PLIN1）之基因的異型合子功能喪失突變。Perilipin 負責脂肪細胞內脂滴的形成、成熟與功能。下肢的 lipoatrophy 伴隨顯著的高三酸甘油酯血症以及嚴重的胰島素阻抗合併第 2 型糖尿病。
迄今，FPLD5 與 FPLD6 分別基於一名病人與三組手足，且由於同型合子突變（錯義、無義）或缺失（FPLD5、FPLD6）以及近親聯姻（FPLD6），較支持體染色體隱性型式。相關的基因編碼 cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector 家族的一個成員（CIDEC，被認為在脂肪細胞凋亡中扮演角色）以及 lipase E, hormone sensitive type（LIPE）。雖然 CAV1 的同型合子突變導致先天性全身性脂肪失養症（見上文），FPLD7 的病人則為 CAV1 突變的異型合子。
部分性 lipodystrophy 也可見於伴隨下頜肢端發育不良（mandibuloacral dysplasia, MAD）的情況，這是一種體染色體隱性症候群，與 LMNA 突變（A 型）或 ZMPSTE24 突變（B 型）有關，後者編碼一種參與 prelamin A 轉譯後蛋白水解加工的鋅金屬蛋白酶。後者曾與嚴重的下頜肢端發育不良、過早老化與全身性脂肪失養症有關。
第 2 型腸繫膜微血管性腎絲球腎炎（mesangiocapillary glomerulonephritis type 2, MCGN II）曾在一例因 LMNA 突變所致的部分性 lipodystrophy 病例中被報告，顯示散發型與家族型兩種亞型的部分性 lipodystrophy 都可能易於發生此狀況，且所觀察到的腎臟異常與低補體血症可能次發於與 lipodystrophy 相關的其他因素。
後天性全身性脂肪失養症（Acquired Generalized Lipodystrophy [Lawrence Syndrome]）
沒有已知的基因缺陷。三分之一的病人有先行的自體免疫疾病或病毒或細菌感染，但與後者的因果關係尚未確立。在 25% 的病人中所觀察到的先行脂膜炎（見表 101.1）以及自體免疫疾病的頻繁相關性，意味著免疫介導的脂肪分解。曾在一名患有此狀況的病人中報告抗脂肪細胞膜的自體抗體，並在第二名病人中報告抗 perilipin 1 抗體。此自體免疫傾向也可解釋第 1 型糖尿病的高發生率以及共存的常見變異型免疫缺乏症（common variable immunodeficiency, CVID）的報告。
後天性部分性脂肪失養症候群（Acquired Partial Lipodystrophy Syndrome [Barraquer–Simons Syndrome]）
後天性部分性脂肪失養症候群為散發性發生，或可能為體染色體顯性，在部分病人中偵測到 LMNB2 的突變。皮下脂肪常在病毒性疾病之後急性流失。確切的致病機轉不明，但可能與 adipsin 有關，adipsin 是一種由脂肪細胞產生的蛋白質，與 factor D（替代補體途徑的一個成分；見第 60 章）相同，也可能與 C3 腎炎因子（C3 nephritic factor, C3NeF）有關，後者是一種對抗替代途徑酵素的 IgG 自體抗體。存在替代途徑的失調性活化，與 C3NeF 結合至速率限制的 C3 轉化酶（C3bBb）有關。此導致替代補體途徑不受制衡的活化、C3 的過度消耗，以及補體依賴性的脂肪細胞溶解。
factor D 表現的區域性差異與部分性 lipodystrophy 中脂肪細胞流失的區域分布平行，這可能解釋脂肪的頭尾向（cephalocaudal）分布。腎臟細胞也表現補體成分，而類似的補體介導傷害機轉可能是這些病人中所見 MCGN II 的原因。
局部性脂肪萎縮（Localized Lipoatrophy）
局部性 lipoatrophy 的致病機轉是異質性的。局限的 lipoatrophy 區域可能繼發於化膿性膿瘍的發炎、因自體免疫結締組織疾病（例如 lupus erythematosus、dermatomyositis）所致的小葉性脂膜炎，或皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤。
醫源性原因包括對注射藥物的外傷性與發炎性反應（表 101.2）。反義寡核苷酸（anti-sense oligonucleotides, AONs）藉由與細胞 RNA 雜交來調節蛋白質表現，是此名單中最新的增添。AONs 的一個例子是實驗性藥物 drisapersen。
在胰島素 lipoatrophy 的情況中，它可能由雜質所誘發，且與抗胰島素抗體的存在有顯著相關；胰島素注射處附近的單核細胞浸潤顯示有局部免疫反應。由於重複使用同一注射部位會增加 lipoatrophy 的風險，因此後者大致上可藉由規律輪換注射部位而預防。值得注意的是，使用人類胰島素與胰島素幫浦治療時，lipoatrophy 相當罕見。Lipoatrophy 也可能發生於生長激素與 glatiramer acetate 的注射部位，分別因直接的脂肪分解效應與脂膜炎所致。
半環形脂肪萎縮（Lipoatrophia semicircularis）可能代表重複性外傷或壓迫誘發的變化（圖 101.2），起因於倚靠家具、洗手台與檯面邊緣的持續或間歇性壓迫，或來自緊身衣物與彈性內衣。避免外傷時病灶的消退，以及同一工作場所中多名員工出現類似病灶，兩者都支持微外傷（microtrauma）為其病因。局部由巨噬細胞
在針灸部位也可見 lipoatrophy。
過度產生 TNF 曾被認為與此有關。因壓迫所致小腿上外側的局部性 lipoatrophy，常見於坐姿時翹腳的女性（圖 101.3）。
高達 60% 的退化性（involutional）lipoatrophy（見下文）可能與先前的局部注射有關，顯示這是一種與外傷相關的現象。雖然電子顯微鏡下所見的噬脂性巨噬細胞（lipophagocytizing macrophages）顯示最初是由可注射物質所刺激，但典型上並無活躍的異物反應。
嬰兒腹部離心性脂肪失養症（Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis）通常為原發性，但曾被報告與機械性外傷或局部感染有關。此狀況在東亞的盛行值得注意，而在雙胞胎與手足中的報告指向 HLA 易感性的可能。在一名患有 lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis 的病人中，退化脂肪組織的 Fas、Bcl-2 與 p53 免疫組織化學染色陽性，以及末端轉移酶介導的 dUTP 缺口末端標記（terminal transferase-mediated dUTP nick end-labeling, TUNEL）陽性，顯示細胞凋亡為一可能的因素。
圖 101-1：脂肪失養症候群與局部性形式。lipoatrophy 與 lipohypertrophy 主要部位的示意圖。其他症候群，包括合併下頜肢端發育不良（mandibuloacral dysplasia）的家族性部分性脂肪失養症，概述於表 101.1。表 63.9 與 63.10 回顧了可見 lipoatrophy 的早老症候群（progeroid syndromes）。AI-CTD，autoimmune connective tissue disease；ART，antiretroviral therapy；IR，insulin resistance；PD，programmed cell death。AGPAT2，編碼 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2（三酸甘油酯與磷脂質合成）；BSCL2，編碼 seipin（脂滴形成）；CAV1，編碼 caveolin 1（結合脂肪酸並將其轉位至脂滴）；CAVIN1/PTRF，編碼 caveolae associated protein 1（小窩 caveolae 的生成以及 caveolins 1 與 3 的表現）；CIDEC，編碼 cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector C（脂肪細胞凋亡）；LIPE，編碼 lipase E, hormone sensitive type（三酸甘油酯水解為游離脂肪酸）；LMNA，編碼 lamins A/C（核纖層的結構完整性）；LMNB2，編碼 lamin B2（核纖層的結構完整性）；PLIN1，編碼 perilipin 1（脂肪細胞內脂滴的形成、成熟與功能）；POMP，編碼 proteasome maturation protein；PPARG，編碼 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma（在脂肪生成中扮演必要角色）；PSMA3，編碼 proteasome subunit alpha 3；PSMB4、-B8、-B9、-B10，編碼 proteasome subunit beta 4、8、9、10；PSMG2，編碼 proteasome subunit gamma 2。
圖 101-2：半環形脂肪萎縮（Lipoatrophia semicircularis，semicircular lipoatrophy）。大腿前外側雙側略呈弧形的凹陷。Courtesy Diane Thaler, MD。
圖 101-3：因壓迫所致小腿上外側的局部性脂肪萎縮。在坐姿時翹腳的女性中是相當常見的發現。Courtesy Jean L. Bolognia, MD。
圖 101-14：HIV/ART 相關脂肪失養症的推定機轉。藥物暴露所造成的 PPAR-γ 表現減少與脂肪酸氧化能力下降之組合，可解釋這些藥物如何造成脂肪細胞毒性與 lipoatrophy。其他細節見表 101.6。數字代表藥物作用的部位。ART，antiretroviral therapy；at-RA，all-trans-retinoic acid；CRABP-1，cytoplasmic retinoic acid binding protein type 1；LPL，lipoprotein lipase；LRP，low-density lipoprotein receptor-related protein；mtRNA，mitochondrial RNA；mtDNA，mitochondrial DNA；PIs，protease inhibitors；PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-γ；RXR，retinoid X receptor；SREBP-1c，sterol regulatory element-binding protein-1c。改編自 Carr A. HIV protease inhibitor-related lipodystrophy syndrome. Clin Infect Dis 2000;30:S135–42。
表 101-1：脂肪失養症候群。續
表 101-2：可造成局部性脂肪萎縮的注射藥物。