致病機轉（Pathogenesis）
脂肪組織作為內分泌器官
- 脂肪組織透過分泌荷爾蒙與脂肪細胞激素（adipocytokines）發揮內分泌功能，包括 leptin、TNF、interleukin (IL)-6、adiponectin。
- 這些因子表現與活性的改變，參與脂肪失養症候群的胰島素抗性與其他代謝後果，與代謝症候群及肥胖者所見相似。
共同終末路徑
- 脂肪流失與脂肪過多的疾病，似乎都有一條共同的終末路徑：脂肪細胞三酸甘油脂儲存缺陷。
- 此缺陷可源自：
- 酵素缺乏造成三酸甘油脂合成受損（如 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2）。
- 脂肪細胞分化關鍵基因突變造成脂肪細胞發育缺陷（如 BSCL2/seipin、PPARG、LMNA）。
- 脂肪細胞凋亡。
- 自體免疫或藥物介導的脂肪細胞破壞。
- 這些過程都會損害脂肪細胞正常的分化、發育、壽命和／或功能。
荷爾蒙與代謝連鎖後果
- Adiponectin 為 ADIPOQ 的蛋白產物，僅在已分化的脂肪細胞中表現與分泌；對胰島素敏感性與葡萄糖、脂質恆定有正向調節作用。
- 血漿 adiponectin 濃度與空腹 insulin 濃度及胰島素抗性呈負相關。
- 在具胰島素抗性的脂肪萎縮小鼠模式，以及先天性與後天性脂肪失養症（含 HIV/ART 相關脂肪失養症）的人類病人，血中 adiponectin 與 leptin 濃度均下降。
- 在 leptin 編碼 mRNA 缺乏的小鼠模式中，補充 leptin 可逆轉胰島素抗性；在不同型脂肪失養症病人身上，也使高血糖、血脂異常與肝臟脂肪變性顯著且持續改善。
先天性泛發性脂肪失養症（Congenital Generalized Lipodystrophy, CGL；Berardinelli–Seip 先天性脂肪失養症／Berardinelli–Seip 症候群）
- 自體隱性遺傳，已知四種基因亞型。
- CGL type 1：AGPAT2 突變（編碼 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2）。異常的 AGPAT2 酵素活性造成三酸甘油脂與磷脂合成明顯減少，脂肪細胞功能異常。
- CGL type 2：BSCL2/seipin 突變。BSCL2 突變影響內質網膜蛋白 seipin，該蛋白對脂滴（lipid droplet）形態至關重要。
- 上述兩型主要透過影響脂肪細胞分化或脂肪組織的脂滴形成而造成脂肪失養。
- CGL type 3 與 4：突變改變 caveolae 的功能。Caveolae 是細胞膜的內凹結構，參與訊息傳遞與內吞作用（包括 insulin 受體的內化）。
- Type 3：CAV1 突變（編碼 caveolin 1）。Caveolins 是 caveolae 的必要組成；caveolin 1 結合脂肪酸並將其轉運至脂滴。
- Type 4：CAVIN1/PTRF 突變，其蛋白產物參與 caveolae 的生成以及 caveolin 1 與 3 的表現。
- 表現型異質性的解釋：AGPAT2 在人類網膜（omental）脂肪組織高度表現，可解釋 type 1 病人代謝活躍的腹內脂肪優先流失，而機械性的手掌足底脂肪保留；BSCL2 也在腦部高度表現，可解釋 type 2 病人智能障礙盛行率較高。
家族性部分脂肪失養症（Familial Partial Lipodystrophy, FPLD）
- 異質性疾病群，多為自體顯性遺傳，罕見為自體隱性。
- FPLD2（最常見亞型）：LMNA 突變。LMNA 編碼 lamins A/C，屬中間絲家族的結構蛋白，組成核纖層（nuclear lamina）。
- LMNA 突變破壞核功能，導致脂肪細胞凋亡與提早死亡，並改變脂肪組織的細胞外基質。
- 也有 TGF-β 訊息傳遞異常，與對代謝需求的異常反應相關。
- 其他發現：血漿 leptin 下降、空腹血漿 insulin 與 C-peptide 上升，以及血管細胞提早老化（後者促成觀察到的心血管併發症）。
- LMNA 突變造成的疾病群稱為 laminopathies，包括早老症候群（如 progeria）、肌肉萎縮症、心肌病，以及一型 Charcot–Marie–Tooth 神經病變；臨床表現型／症候群由 LMNA 突變的位置與型別決定。
- FPLD1：基因基礎不明。
- FPLD3：PPAR-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ）編碼基因的異型合子錯義突變。PPAR-γ 在脂肪生成中扮演必要角色，但完整機轉仍不清楚。此亞型表現型較 FPLD2 輕微、發病較晚、受累限於遠端肢體，但代謝異常更嚴重，暗示 PPARG 突變對代謝可能有額外影響。
- FPLD4：perilipin-1（PLIN1）編碼基因的異型合子功能喪失突變。Perilipin 負責脂肪細胞內脂滴的形成、成熟與功能。下肢脂肪萎縮伴顯著高三酸甘油脂血症與嚴重胰島素抗性合併第 2 型糖尿病。
- FPLD5 與 FPLD6：迄今分別僅基於一位病人與三組手足；因為同型合子突變（錯義、無義）或缺失（FPLD5、FPLD6）與血親聯姻（FPLD6），傾向自體隱性型式。相關基因分別編碼 CIDEC（cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector family 成員，被認為參與脂肪細胞凋亡）與 LIPE（lipase E, hormone sensitive type）。
- FPLD7：CAV1 突變的異型合子（同型合子 CAV1 突變則造成先天性泛發性脂肪失養症）。
- 下顎肢端發育不良（mandibuloacral dysplasia, MAD）：自體隱性症候群，也可見部分脂肪失養。
- Type A：LMNA 突變。
- Type B：ZMPSTE24 突變（編碼參與 prelamin A 轉譯後蛋白分解加工的鋅金屬蛋白酶）；與嚴重的下顎肢端發育不良、早老與泛發性脂肪失養相關。
- Mesangiocapillary glomerulonephritis type 2（MCGN II） 曾在一例 LMNA 突變造成的部分脂肪失養症報告，提示偶發型與家族型部分脂肪失養症皆可能易患此病；觀察到的腎臟異常與低補體血症可能次發於脂肪失養症相關的其他因素。
後天性泛發性脂肪失養症（Acquired Generalized Lipodystrophy；Lawrence 症候群）
- 無已知基因缺陷。
- 三分之一病人有先前的自體免疫疾病或病毒／細菌感染，但與後者的因果關係未確立。
- 25% 病人出現的前驅脂膜炎，以及自體免疫疾病的常見關聯，暗示免疫介導的脂肪分解（lipolysis）。
- 曾在一位病人報告抗脂肪細胞膜自體抗體，另一位病人報告 anti-perilipin 1 抗體。
- 此自體免疫傾向也可解釋第 1 型糖尿病的高發生率，以及共存常見變異型免疫缺乏（common variable immunodeficiency, CVID）的報告。
後天性部分脂肪失養症候群（Acquired Partial Lipodystrophy Syndrome；Barraquer–Simons 症候群）
- 可偶發，或為自體顯性遺傳；部分病人偵測到 LMNB2 突變。
- 皮下脂肪常在病毒感染後急性流失。
- 確切機轉不明，但可能與 adipsin 有關——這是脂肪細胞產生的蛋白，與 factor D（替代補體途徑的成分）相同——以及 C3 nephritic factor（C3NeF；一種針對替代途徑酵素的 IgG 自體抗體）。
- 替代途徑活化失調：C3NeF 結合到速率限制步驟的 C3 convertase（C3bBb），造成替代補體途徑無節制活化、C3 過度消耗，以及補體依賴性的脂肪細胞溶解。
- Factor D 表現的區域差異與部分脂肪失養症中脂肪細胞流失的區域分布平行，或可解釋脂肪流失呈頭至尾（cephalocaudal）分布。
- 腎臟細胞也表現補體成分，相似的補體介導傷害機制可能是這些病人發生 MCGN II 的原因。
局部性脂肪萎縮（Localized Lipoatrophy）
- 機轉異質。
- 局限區域的脂肪萎縮可發生在下列發炎之後：化膿性膿瘍、自體免疫結締組織疾病造成的小葉型脂膜炎（如紅斑性狼瘡、皮肌炎），或皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤。
- 醫療性原因：對注射藥物的外傷與發炎反應。反義寡核苷酸（anti-sense oligonucleotides, AONs）透過與細胞 RNA 雜合來調節蛋白表現，是此清單最新的成員，例如實驗藥物 drisapersen。
- Insulin 脂肪萎縮：可能由雜質誘發，並與抗 insulin 抗體的存在顯著相關；insulin 注射處附近的單核細胞浸潤提示局部免疫反應。
- 重複使用同一注射部位會增加風險，故規律輪換注射部位可大幅預防。
- 使用人類 insulin 與 insulin pump 治療時，脂肪萎縮相當罕見。
- 生長激素（growth hormone）注射部位的脂肪萎縮源自直接脂肪分解作用；glatiramer acetate 注射部位則源自脂膜炎。
- 半圓形脂肪萎縮（lipoatrophia semicircularis）：可能代表反覆外傷或壓迫造成的變化，來自持續或間歇性壓迫（倚靠家具、洗手台、檯面邊緣，或緊身衣物與彈性內衣）。
- 支持微外傷為病因的證據：避免外傷後病灶消退，以及同一工作場所多位員工出現類似病灶。
- 巨噬細胞局部過度產生 TNF 也被認為有關。
- 因壓迫造成的小腿上外側局部脂肪萎縮，常見於坐姿翹腳的女性。
- 針灸（acupuncture）部位也可見脂肪萎縮。
- 高達 60% 的退變性脂肪萎縮（involutional lipoatrophy）可能與先前局部注射相關，提示為外傷相關現象。電子顯微鏡下可見吞噬脂質的巨噬細胞，提示最初由注射物質刺激，但典型上沒有活躍的異物反應。
- 嬰兒腹部離心性脂肪失養症（lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis）：通常為自體性，但曾報告與機械性外傷或局部感染相關。
- 此病在東亞盛行值得注意；雙胞胎與手足的報告指向 HLA 易感性的可能。
- 一位病人退化的脂肪組織中 Fas、Bcl-2、p53 免疫組織化學染色陽性，以及 TUNEL 陽性，提示凋亡（apoptosis）可能為一項因素。
圖 101-2：半圓形脂肪萎縮（lipoatrophia semicircularis）。兩側大腿前外側略呈弧形的凹陷。
圖 101-3：因壓迫造成的小腿上外側局部脂肪萎縮。坐姿翹腳的女性相當常見的發現。
表 101-2：可造成局部性脂肪萎縮的注射藥物。