臨床特徵（CLINICAL FEATURES）
先天性全身性脂肪失養症（Congenital Generalized Lipodystrophy, CGL）
CGL 罕見，估計盛行率為每一千萬人少於 1 例。作為一種體染色體隱性疾患，常有近親聯姻。所有亞型的特徵均為自出生起代謝活躍的皮下脂肪普遍流失或缺乏，導致屍體樣面容（cadaveric facies）與獨特的肌肉外觀體型（圖 101.4A）。同化性（anabolic）特徵在幼兒期即明顯（表 101.3）。也有骨髓脂肪（第 1、2 型）與內臟脂肪（第 1、3、4 型）的缺乏。第 2 型 CGL 除代謝活躍的脂肪外，也缺乏機械性脂肪。
無法在脂肪細胞中儲存足夠脂肪造成代謝症候群（見表 53.5），此症候群在青春期變得更為深重。糖尿病在青少年期即明顯，但高胰島素血症最早在嬰兒期即可偵測到。女性可見陰蒂肥大（clitoromegaly），並可能與多囊性卵巢症候群及不孕有關。肝脾腫大是典型的，且可能與臍疝氣有關。皮膚發現（見表 101.3）包括黑色棘皮症（acanthosis nigricans），在青少年期即可注意到，且可能相當廣泛（圖 101.4B）。嚴重的內科併發症與代謝失調包括脂肪肝所致的肝硬化、早發性動脈粥狀硬化、糖尿病的後遺症、高三酸甘油酯血症所致的胰臟炎、骨硬化症（osteosclerosis），以及肥厚性心肌病變導致的高死亡率。第 2 型似乎是較嚴重的疾患，與智能障礙、肥厚性心肌病變
以及較高的早逝發生率有關，而第 4 型病人則因心肌纖維脂肪浸潤而有心律不整、食道蠕動障礙與幽門狹窄。在一個 CGL 系列中，壽命縮短約 35 年，肝臟疾病與感染是最常見的死因。
家族性部分性脂肪失養症（Familial Partial Lipodystrophy）
家族性部分性脂肪失養症（familial partial lipodystrophy, FPLD）最早由 Dunnigan 與 Köbberling 描述，他們概述了具有家族性部分脂肪失養症候群之大型蘇格蘭與德國家系的臨床特徵。FPLD 依據基因突變與臨床表現型分類（見表 101.1）。此組疾患與其他形式的遺傳性 lipodystrophy 之不同在於發病較晚（青春期後）以及脂肪流失主要侵犯四肢，而臉部倖免。FPLD 是一種罕見疾患，盛行率低於一千五百萬分之一。
在 FPLD2 中，正常的兒童期之後接續著進行性、對稱性的皮下脂肪流失；後者一致地侵犯四肢，並不定程度地延伸至軀幹（前側 > 後側）。發生過多脂肪的代償性堆積，造成肥厚的頭頸部與圓臉，以及鎖骨上脂肪增加（見圖 101.1）。伴有頦下豐滿（「雙下巴」）的肢端肥大症樣面容（acromegalic facies）是其特徵。由於四肢脂肪流失，皮下靜脈與肌肉隆起變得明顯（圖 101.5）。雖然 FPLD3 的臨床特徵較輕微且於第二個十年之後發病，代謝紊亂卻可能較為嚴重。
FPLD 的代謝紊亂與全身性脂肪失養症候群者相似。從輕度至重度不等的葡萄糖耐受不良，於年輕成年期發生。可能發生急性胰臟炎、肝脂肪變性與肝硬化，並因糖尿病、動脈粥狀硬化性心血管疾病或肥厚性心肌病變的併發症而導致早逝。與男性相較，據報告受侵犯的女性有較嚴重的三酸甘油酯升高（乳糜微粒血症症候群 chylomicronemia syndrome）。皮膚科表現包括結節性黃瘤（tuberous xanthomas）、acanthosis nigricans 與多毛症，而婦科發現包括月經不規則、多囊性卵巢，以及大陰唇內的脂肪肥厚。
合併下頜肢端發育不良的家族性部分性脂肪失養症是部分性 lipodystrophy 的罕見變異型，其特徵為下頜與鎖骨發育不全、身材矮小、高音調的聲音，以及皮膚、牙齒、指甲與毛髮的外胚層異常。有多重顱顏缺陷，包括牙齒擁擠與鳥樣面容。骨骼異常包括鎖骨溶骨（osteolysis）、肢端骨溶解（acroosteolysis）、顱縫閉合延遲與關節攣縮。斑駁的色素過度沉著、禿髮、四肢皮膚萎縮與指甲發育不良是其特徵性的皮膚發現。較不常見的臨床特徵包括感覺神經性聽力喪失、青春期延遲、高拱形顎，以及皮膚鈣質沉著症。可能出現代謝症候群的特徵（見表 53.5）。
蛋白酶體相關自體發炎症候群（Proteasome-Associated Autoinflammatory Syndromes）
迄今，已辨識出五型蛋白酶體相關自體發炎症候群（proteasome-associated autoinflammatory syndrome, PRAAS），源自七個編碼蛋白酶體相關蛋白之基因的突變（見表 45.7）。PRAAS1 也曾被稱為 CANDLE（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature）症候群與 Nakajo–Nishimura syndrome。除了自嬰兒期或幼兒期開始的反覆發燒、環狀紫色斑塊、眼瞼紅斑與凍瘡樣（pernio-like）病灶之外，病人可發生脂膜炎誘發的 lipodystrophy。曾描述部分性（例如
PRAAS1）或全身性（例如 PRAAS4）lipoatrophy。在結節的切片標本中，可見類似白血病皮膚浸潤（leukemia cutis）或「組織球樣」（histiocytoid）Sweet syndrome 的緻密真皮非典型骨髓性細胞浸潤，並伴有成熟的嗜中性球。治療選擇包括 JAK inhibitors、皮質類固醇與 methotrexate。
兒童反覆性脂肪萎縮性脂膜炎（Recurrent lipoatrophic panniculitis of children）
在此症候群中，疼痛性皮下結節伴隨發燒、倦怠、腹痛與關節痛。之後在結節部位發生局部性 lipoatrophy。組織病理上，為小葉性脂膜炎，具有由嗜中性球、淋巴球、巨噬細胞與單核骨髓性細胞組成的混合性浸潤。Methotrexate 與／或皮質類固醇帶來臨床改善。作者提出此症候群組合可能代表一種自體發炎疾病。值得注意的是，全基因體定序未偵測到任何形式的 PRAAS（見前一節）。
後天性全身性脂肪失養症（Acquired Generalized Lipodystrophy [Lawrence Syndrome]）
迄今，英文文獻中已報告約 80 例後天性全身性脂肪失養症（acquired generalized lipodystrophy, AGL）。已提出 AGL 的新診斷標準，以及次分類為三種亞型（表 101.4）。
在大約三分之一至二分之一的病人中，有先行的全身性疾病，特別是病毒或細菌感染或自體免疫疾患（例如結締組織疾病、甲狀腺炎）。同時患有 CVID 的罕見病人可能有反覆感染（見第 60 章）。需要排除藥物誘發的 lipodystrophy，例如因免疫檢查點抑制劑所致者（見下文）。
AGL 的臨床特徵與先天性變異型相似，但發病較晚且較輕微。Lipoatrophy 典型上直到兒童期或青少年期才變得明顯，罕見於成年期發生。此疾患在女性中的常見程度為三倍。臉部、軀幹與四肢的大片區域有脂肪流失（圖 101.6），甚至手掌與足底也可能受侵犯。肢端皮下脂肪以及腎周圍與腹腔內脂肪的流失，可藉由 MRI 掃描記錄。然而，骨髓脂肪得以保留，此特徵有助於區分 AGL 與第 1、2 型 CGL。
在第 1 型變異型中，脂膜炎的觸痛性皮下結節可能先於 lipoatrophy 出現，而脂膜炎型與自體免疫型亞型之間可能有重疊。進展可迅速發生或歷經一段較長時間。當 lipodystrophy 變為全身性時，代謝異常開始顯現。雖然 AGL 的代謝異常較 CGL 為輕，但 AGL 中自 lipoatrophy 出現至發生明顯糖尿病之間的期間（約 4 年）較短。脂肪流失的範圍反映胰島素阻抗與高三酸甘油酯血症的嚴重度。
與自體免疫型及原發型 AGL 相比，脂膜炎型變異型的脂肪流失可能較不嚴重，且糖尿病與高三酸甘油酯血症的盛行率較低（見表 101.4）。此外，相關的同化性特徵不一且較不顯著，而當此狀況在較晚的兒童期或成年期開始時，其嚴重度較不引人注目。
在 AGL 中，肝脂肪變性常見於受侵犯的兒童，導致較 CGL 更高的肝腫大、肝硬化與肝臟相關死亡率的發生率。婦科異常包括真性或假性陰蒂肥大（後者因脂肪流失所致）、多囊性卵巢症候群與月經不規則。偶爾可見早發性冠狀動脈疾病與頸動脈或周邊動脈疾病。腎臟與中樞神經系統異常通常不存在。
AGL 的皮膚科特徵，除脂膜炎與脂肪萎縮區域外，包括 acanthosis nigricans、局部或全身性色素過度沉著、發疹性黃瘤（eruptive xanthomas）、微血管擴張、輕度掌／蹠角化症，以及毛髮異常，包括輕度多毛症、捲髮與偶發的禿髮。Acanthosis nigricans 始於兒童期，並侵犯頸部、腋窩、腹股溝、臍部與乳頭。相關的自體免疫疾病包括青少年型皮肌炎、Sjögren syndrome 與白斑症。此外，病人可能有慢性蕁麻疹與血管性水腫（見表 101.4）。
後天性部分性脂肪失養症（Acquired Partial Lipodystrophy [Barraquer–Simons Syndrome]）
後天性部分性脂肪失養症，也稱為進行性脂肪失養症（progressive lipodystrophy）或頭胸部脂肪失養症（cephalothoracic lipodystrophy），是繼 HIV/ART 相關 lipodystrophy 之後第二常見的非局部性 lipodystrophy 類型。它已在世界各地被報告，文獻中描述超過 250 名病人。
已注意到三種表現型亞型：(1) 上半身的脂肪流失；(2) 上半身的脂肪流失，伴隨下半身脂肪組織的肥厚；以及 (3) 半側脂肪失養症（hemi-lipodystrophy），其中臉部或身體的一半受侵犯。
Lipodystrophy 始於兒童期或青春期前（診斷時的年齡中位數為 8–10 歲），有時繼發於病毒性疾病之後。其特徵為隱伏發病，伴有對稱且進行性的皮下脂肪流失，呈頭尾方向（圖 101.7）。Lipoatrophy 的擴展通常發生於 1 至 2 年的期間，但也可歷經多年。理學發現可能在青少年期即明顯，雖然發病可能延遲至 40 歲。女性受侵犯的頻率為男性的三倍。
臉部通常最先受侵犯，因眼球後與眼周脂肪流失而有眼窩凹陷。此點因同時發生的頰部與顳部脂肪流失而更加明顯，造成早老症樣（progeria-like）或屍體樣外觀（圖 101.8）。髖部與腿部傾向倖免，且常呈現脂肪肥厚，尤其在女性。生長遲緩或發育不良並非此疾患的特徵。
伴有腎炎症候群的 MCGN II，見於大約五分之一的病人，可能在 lipodystrophy 發病後許多年（通常約八年）發生。幾乎所有後天性部分性 lipodystrophy 的病人，除循環中的 C3 腎炎因子（C3NeF，由多株 IgG 組成）外，都有低濃度的 C3。此導致替代補體途徑不受制衡的活化（見上文）以及 C3NeF 誘發的脂肪細胞溶解。低 C3 濃度也使
脂肪萎縮特徵在臉部最為顯著。有明顯的頰部脂肪流失。此病人也有腋窩 acanthosis nigricans。Courtesy Kenneth E. Greer, MD。
臉部的 lipoatrophy 伴有眼窩凹陷以及顳部與頰部脂肪墊的流失。臉部色素沉著與 lichen planus 有關。Courtesy Priya Sen, MD。
這些病人易於發生反覆的 Neisseria meningitidis 感染，可能需要重複接種疫苗。
其他自體免疫相關疾病包括全身性紅斑性狼瘡、青少年型皮肌炎、全身性硬化症、Sjögren syndrome、惡性貧血、甲狀腺功能低下、乳糜瀉、疱疹樣皮炎、顳動脈炎與小血管炎。
代謝症候群在 APL 中較其他 lipodystrophies 為少見，但可見 acanthosis nigricans、月經異常、多毛症、胰島素阻抗、第 2 型糖尿病與高血脂。
局部性脂肪萎縮（Localized Lipoatrophy）
局部性 lipoatrophy 表現為一處或多處凹陷區域，通常位於近端肢體，直徑範圍從數公分以下至大於 20 cm。藥物誘發的 lipoatrophy 最常因皮質類固醇與非人類胰島素的注射所致（見表 101.2）；它可能伴隨局部的 lipohypertrophy。值得注意的是，曾描述因靜脈注射皮質類固醇所致的多灶性 lipoatrophy，而胰島素注射相關的 lipoatrophy 可出現於遠處部位。
A 因燒盡期（burnt-out）lupus panniculitis 所致臉頰上的凹陷區域；注意重疊的 discoid lupus erythematosus 病灶所造成的色素異常與疤痕。B 上臂的環形凹陷，此為 lupus panniculitis 的常見位置。A，Courtesy National Skin Centre, Singapore。
退化性脂肪萎縮（Involutional lipoatrophy）是一種原發性 lipoatrophy，臨床上以非發炎性的局灶性脂肪流失為特徵。根據已報告的病例，有強烈的女性優勢。直徑 2 至 8 cm 的局灶性橢圓形 lipoatrophy 區域，主要發生於臀部與近端肢體，尤其是上臂，對應於常被用作注射部位的位置。雖然據估計高達 60% 的退化性 lipoatrophy 病例可能與先前的局部注射有關（見上文），此類型的 lipoatrophy 也可能在沒有先前注射的情況下發生。
萎縮性結締組織脂膜炎（Atrophic connective tissue panniculitis）罕見，且常發生於上肢或下肢。在此狀況的「純粹」病例中，先前並無臨床發炎，儘管組織學上有淋巴球性脂膜炎的證據。在其他病人中，lipoatrophy 可能是臨床脂膜炎的直接結果。後者若與 lupus panniculitis（也稱為 lupus profundus；圖 101.9）相關，則常見於頭頸部或近端肢體。其他相關的自體免疫疾病包括皮肌炎、甲狀腺炎、幼年型自體免疫性關節炎、白斑症與胰島素依賴型糖尿病。
半環形脂肪萎縮（Lipoatrophia semicircularis，semicircular lipoatrophy）主要報告於 20 至 30 多歲的女性，罕見於兒童。它表現為對稱、無症狀、4–8 cm 的曲線狀水平凹陷，位於大腿前外側（見圖 101.2）。不常見的表現包括兩或三條平行的凹陷、單側分布，或痙攣、運動後疼痛、腿部沉重感或灼熱感等症狀。病灶通常於數週內出現，並在 9 個月至 4 年之間自發消退。Lipoatrophy 可能復發。MRI 可協助將此與發炎性脂膜炎區分。
環狀脂肪萎縮（Annular lipoatrophy）表現為一條深部、持續性、假硬化性的帶狀病灶，長度約 9–11 cm，環繞手臂或腳踝。曾報告更廣泛的病灶，長度為 14–16 cm。它可能先有肢體的觸痛與腫脹，或伴隨不適與關節炎。此疾病實體可能代表萎縮性結締組織疾病脂膜炎的變異型或末期表現。因此，可能有病人具有相關的自體免疫傾向。
嬰兒腹部離心性脂肪失養症（Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis，centrifugal lipodystrophy）大多報告自東亞，大多數病人為日本、韓國或中國血統。發病通常在 3 歲之前，超過 90% 的病人在 5 歲前表現。在韓國人中，女性優勢為四倍。雖然 lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis 主要侵犯亞洲兒童，它偶爾也可能發生於白種人與成人。
臨床上，可在腹部或軀幹其他部位見到界線分明的 lipoatrophy 區域，周邊帶有紅斑與鱗屑，常伴隨局部淋巴結病變。Lipoatrophy 在約 80% 的病人始於下腹部或腹股溝區域（並可能包括生殖器），而在約 20% 的病人始於腋窩區域；它分別以離心方式擴散至腹部或胸部（圖 101.10）。其下的血管變得可見，且凹陷區域內可能發生潰瘍。與其原本的名稱相反，此狀況可侵犯非腹部部位，例如臉部、頸部與腰薦部（圖 101.11A），且不限於嬰兒。病灶可能在數年間緩慢進展，然後常在 13 歲時停止擴大。雖然沒有特異性療法，超過 60% 的病人會自發改善（圖 101.11B）。
進行性半側顏面萎縮（Progressive hemifacial atrophy，Parry–Romberg syndrome）被認為是嚴重線狀硬斑症（linear morphea）的一種形式（見第 44 章）。除 lipoatrophy 外，可能有其下肌肉與骨骼的萎縮，以及眼科、牙科與神經學侵犯的可能。在歐洲曾報告與 Borrelia burgdorferi 感染的關聯。
非進行性晚發性線狀半側顏面脂肪萎縮（Non-progressive late-onset linear hemifacial lipoatrophy）發生於顴部臉頰，主要見於年長個體。
因美容目的注射材料或自行注射外來物質所引起的發炎反應，可導致 lipoatrophy，並可能伴隨疤痕與色素異常。
脂肪肥厚（Lipohypertrophy）
Lipohypertrophy 仍然是胰島素治療的常見併發症，與胰島素來源及給藥方式無關。如同胰島素 lipoatrophy，抗胰島素抗體與第 1 型糖尿病兒童及青少年的 lipohypertrophy 有關。其臨床後果是，將胰島素注射至 lipohypertrophy 部位雖然無痛，但可能導致胰島素吸收不穩定，血糖控制不佳並產生反彈現象。值得注意的是，胰島素誘發的結節性類澱粉沉著症（nodular amyloidosis）可能具有類似 lipohypertrophy 的臨床外觀。
注射 pegvisomant（一種用於治療肢端肥大症的生長激素受體拮抗劑）是 lipohypertrophy 的另一個原因（表 101.5）。
臉部的。A 一名 2 歲女孩，臉頰有蛇行狀紫色帶狀病灶並伴隨 lipoatrophy。B 同一名兒童兩年後，已自發消退。lipodystrophia centrifugalis infantilis 最常見的位置是腹部（見圖 101.10）。Courtesy National Skin Centre, Singapore。
圖 101-1：脂肪失養症候群與局部性形式。lipoatrophy 與 lipohypertrophy 主要部位的示意圖。其他症候群，包括合併下頜肢端發育不良（mandibuloacral dysplasia）的家族性部分性脂肪失養症，概述於表 101.1。表 63.9 與 63.10 回顧了可見 lipoatrophy 的早老症候群（progeroid syndromes）。AI-CTD，autoimmune connective tissue disease；ART，antiretroviral therapy；IR，insulin resistance；PD，programmed cell death。AGPAT2，編碼 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2（三酸甘油酯與磷脂質合成）；BSCL2，編碼 seipin（脂滴形成）；CAV1，編碼 caveolin 1（結合脂肪酸並將其轉位至脂滴）；CAVIN1/PTRF，編碼 caveolae associated protein 1（小窩 caveolae 的生成以及 caveolins 1 與 3 的表現）；CIDEC，編碼 cell death-inducing DNA fragmentation factor-like effector C（脂肪細胞凋亡）；LIPE，編碼 lipase E, hormone sensitive type（三酸甘油酯水解為游離脂肪酸）；LMNA，編碼 lamins A/C（核纖層的結構完整性）；LMNB2，編碼 lamin B2（核纖層的結構完整性）；PLIN1，編碼 perilipin 1（脂肪細胞內脂滴的形成、成熟與功能）；POMP，編碼 proteasome maturation protein；PPARG，編碼 peroxisome proliferator-activated receptor-gamma（在脂肪生成中扮演必要角色）；PSMA3，編碼 proteasome subunit alpha 3；PSMB4、-B8、-B9、-B10，編碼 proteasome subunit beta 4、8、9、10；PSMG2，編碼 proteasome subunit gamma 2。
圖 101-2：半環形脂肪萎縮（Lipoatrophia semicircularis，semicircular lipoatrophy）。大腿前外側雙側略呈弧形的凹陷。Courtesy Diane Thaler, MD。
圖 101-4：先天性全身性脂肪失養症候群（Berardinelli–Seip syndrome）。A 軀幹的 lipoatrophy 導致肌肉輪廓明顯。B 廣泛的 acanthosis nigricans。Courtesy Edward Cowen, MD。
圖 101-5：下肢的脂肪萎縮，導致肌肉隆起明顯。Courtesy William D. James, MD。
圖 101-6：後天性全身性脂肪失養症。有皮下脂肪流失，造成腿部的肌肉外觀與肌腱的凸顯。Courtesy Jacqueline Junkins-Hopkins, MD。
圖 101-7：一名具腎炎因子與腎臟疾病之病人的後天性部分性脂肪失養症候群。
圖 101-8：一名患有 Sjögren syndrome 之病人的後天性部分性脂肪失養症候群。
圖 101-9：續發於 lupus panniculitis 的局部性脂肪萎縮。
圖 101-10：嬰兒腹部離心性脂肪失養症（centrifugal lipodystrophy）。一名 5 歲馬來男孩，有兩年病史的進行性 lipoatrophy，侵犯雙側腹股溝與下腹部。受侵犯區域的靜脈清晰可見。Courtesy National Skin Centre, Singapore。
圖 101-11：嬰兒離心性脂肪失養症（Lipodystrophia centrifugalis infantilis，centrifugal lipodystrophy）
表 101-1：脂肪失養症候群。續
表 101-2：可造成局部性脂肪萎縮的注射藥物。
表 101-3：先天性全身性脂肪失養症的特徵。HDL，high-density lipoprotein；MRI，magnetic resonance imaging；TG，triglyceride。
表 101-4：後天性全身性脂肪失養症：所提出的診斷標準與亞型。改編自參考文獻。
表 101-5：脂肪肥厚的原因。