臨床特徵（Clinical Features）
先天性泛發性脂肪失養症（Congenital Generalized Lipodystrophy, CGL）
- 罕見，估計盛行率 <1/1000 萬；自體隱性遺傳，常見血親聯姻。
- 所有亞型都以出生起即有代謝活躍皮下脂肪的泛發性流失或缺失為特徵，造成屍體樣面容（cadaveric facies）與獨特的肌肉發達外觀體態。
- 同化性（anabolic）特徵在幼兒期即明顯。
- 骨髓脂肪缺乏（type 1、2）；內臟脂肪缺乏（type 1、3、4）。
- Type 2 CGL 除代謝活躍脂肪外，也缺乏機械性脂肪。
- 無法在脂肪細胞儲存足夠脂肪導致代謝症候群，青春期時更為嚴重。
- 糖尿病在青少年期即明顯，但高胰島素血症最早可在嬰兒期偵測到。
- 女性可見陰莖狀陰蒂（clitoromegaly），可伴多囊性卵巢症候群與不孕。
- 肝脾腫大典型，可伴臍疝氣。
- 皮膚表現包括黑色棘皮症（acanthosis nigricans），青少年期出現且可能範圍廣泛。
- 嚴重併發症與代謝失調：脂肪肝造成肝硬化、早發性動脈硬化、糖尿病後遺症、高三酸甘油脂血症造成胰臟炎、骨硬化症（osteosclerosis），以及肥厚性心肌病造成的高死亡率。
- Type 2 似為較嚴重的疾病，伴智能障礙、肥厚性心肌病，以及較高的早死發生率。
- Type 4 病人因心肌纖維脂肪浸潤而有心律不整、食道蠕動障礙與幽門狹窄。
- 一系列 CGL 病例中，壽命減少約 35 年，最常見死因為肝病與感染。
家族性部分脂肪失養症（Familial Partial Lipodystrophy, FPLD）
- 由 Dunnigan 與 Köbberling 首次描述，他們整理了蘇格蘭與德國大型家系的家族性部分脂肪失養症候群臨床特徵。
- 依基因突變與臨床表現型分類。
- 與其他遺傳性脂肪失養症的差異：發病較晚（青春期後），脂肪流失以四肢為主，臉部不受影響。
- 罕見，盛行率 <1/1500 萬。
- FPLD2：兒童期正常，之後進展性、對稱性皮下脂肪流失；一致侵犯四肢，並不定程度延伸至軀幹（前側 > 後側）。
- 代償性過量脂肪堆積造成頭頸部肥厚、圓臉，以及鎖骨上脂肪增加。
- 特徵為肢端肥大樣面容（acromegalic facies）伴頦下豐滿（「雙下巴」）。
- 四肢脂肪流失導致皮下靜脈明顯與肌肉突顯。
- FPLD3：臨床特徵較輕微、發病在第二個十年之後，但代謝異常可能更嚴重。
- 代謝異常：與泛發型脂肪失養症候群相似。
- 葡萄糖耐受不良（輕至重度）在青年期發展。
- 可發生急性胰臟炎、肝臟脂肪變性與肝硬化；糖尿病、動脈硬化性心血管疾病或肥厚性心肌病的併發症可導致早死。
- 與男性相比，患病女性據報有更嚴重的三酸甘油脂上升（chylomicronemia syndrome）。
- 皮膚表現：塊狀黃色瘤（tuberous xanthomas）、黑色棘皮症、多毛症。
- 婦科表現：月經不規則、多囊性卵巢、大陰唇內脂肪增生。
家族性部分脂肪失養症伴下顎肢端發育不良（with mandibuloacral dysplasia）
- 部分脂肪失養症的罕見變異型。
- 特徵：下顎與鎖骨發育不全、身材矮小、高音調嗓音，以及皮膚、牙齒、指甲與毛髮的外胚層異常。
- 多重顱面缺陷，包括牙齒擁擠與鳥樣面容（bird-like facies）。
- 骨骼異常：鎖骨溶骨、肢端溶骨（acroosteolysis）、顱縫閉合延遲、關節攣縮。
- 特徵性皮膚所見：斑駁色素沉著、禿髮、四肢皮膚萎縮、指甲發育異常。
- 較少見特徵：感覺神經性聽力喪失、青春期延遲、高拱形上顎、皮膚鈣化症（cutaneous calcinosis）。
- 可有代謝症候群的特徵。
Proteasome 相關自體發炎症候群（Proteasome-Associated Autoinflammatory Syndromes, PRAAS）
- 迄今辨識出五型，由編碼 proteasome 相關蛋白的七個基因突變造成。
- PRAAS1 也被稱為 CANDLE 症候群（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature）與 Nakajo–Nishimura 症候群。
- 除嬰兒期或幼兒期開始的反覆發燒、環狀紫紅色斑塊、眼瞼紅斑與凍瘡樣病灶外，病人可發生脂膜炎誘發的脂肪失養。
- 曾描述部分性（如 PRAAS1）或泛發性（如 PRAAS4）脂肪萎縮。
- 結節切片可見濃密的真皮非典型骨髓細胞（myeloid cells）浸潤，類似白血病皮膚侵犯（leukemia cutis）或「histiocytoid」Sweet syndrome，並有成熟嗜中性球。
- 治療選項：JAK 抑制劑、皮質類固醇、methotrexate。
兒童反覆性脂肪萎縮性脂膜炎（Recurrent lipoatrophic panniculitis of children）
- 疼痛性皮下結節伴發燒、倦怠、腹痛與關節痛。
- 結節部位隨後發生局部脂肪萎縮。
- 組織病理為小葉型脂膜炎，混合浸潤由嗜中性球、淋巴球、巨噬細胞與單核骨髓細胞組成。
- Methotrexate 和／或皮質類固醇可帶來臨床改善。
- 作者提出此組合可能代表一種自體發炎疾病；值得注意的是全基因體定序未偵測到任何型式的 PRAAS。
後天性泛發性脂肪失養症（Acquired Generalized Lipodystrophy, AGL；Lawrence 症候群）
- 迄今英文文獻報告約 80 例。已有新的診斷標準提出，並細分為三種亞型。
- 約三分之一至二分之一病人有先前的全身性疾病，尤其病毒或細菌感染，或自體免疫疾病（如結締組織疾病、甲狀腺炎）。
- 罕見同時有 CVID 的病人可有反覆感染。
- 需排除藥物引起的脂肪失養症（如免疫檢查點抑制劑）。
- 臨床特徵與先天型相似但發病較晚、較輕微。
- 脂肪萎縮典型上到兒童期或青少年期才明顯，成人期發病罕見。
- 女性發生率為男性的 3 倍。
- 臉部、軀幹與四肢大範圍脂肪流失，手掌與腳掌甚至也可受累。
- MRI 可記錄肢端皮下脂肪以及腎周（perinephric）與腹內脂肪的流失。
- 骨髓脂肪保留，此特徵有助於與 CGL type 1、2 區分。
- Type 1 變異型的脂肪萎縮前可能出現壓痛性脂膜炎皮下結節；脂膜炎型與自體免疫型可能有重疊。
- 進展可快速或歷時較久。
- 脂肪失養變為泛發時，代謝異常開始出現。雖然 AGL 的代謝異常比 CGL 輕，但從脂肪萎縮出現到明顯糖尿病的間隔（約 4 年）在 AGL 較短。
- 脂肪流失的範圍反映胰島素抗性與高三酸甘油脂血症的嚴重度。
- 與自體免疫型及自體性（idiopathic）型相比，脂膜炎型的脂肪流失可能較不嚴重，糖尿病與高三酸甘油脂血症的盛行率較低。此外同化性特徵不一且較不明顯，若在較晚的兒童期或成人期發病，嚴重度較不突出。
- 肝臟：AGL 患病兒童常有肝臟脂肪變性，導致肝腫大、肝硬化與肝相關死亡的發生率高於 CGL。
- 婦科異常：真性或假性陰蒂增大（後者因脂肪流失）、多囊性卵巢症候群、月經不規則。
- 偶可見早發性冠狀動脈疾病與頸動脈或周邊動脈疾病。
- 腎臟與中樞神經系統異常通常不存在。
- 皮膚特徵（除脂膜炎與脂肪萎縮區）：黑色棘皮症、局部或泛發性色素沉著、噴發性黃色瘤（eruptive xanthomas）、微血管擴張、輕度手掌／足底掌蹠角化症、毛髮異常（輕度多毛、捲髮、偶有禿髮）。黑色棘皮症始於兒童期，侵犯頸部、腋下、腹股溝、臍部與乳頭。
- 相關自體免疫疾病：幼年型皮肌炎、Sjögren 症候群、白斑症（vitiligo）。病人也可有慢性蕁麻疹與血管性水腫。
後天性部分脂肪失養症（Acquired Partial Lipodystrophy, APL；Barraquer–Simons 症候群）
- 又稱 progressive lipodystrophy 或 cephalothoracic lipodystrophy。
- 是非局部性脂肪失養症中第二常見的型別（僅次於 HIV/ART 相關脂肪失養症）。
- 全球均有報告，文獻描述超過 250 位病人。
- 三種表現型亞型：
- 上半身脂肪流失。
- 上半身脂肪流失，伴下半身脂肪組織增生。
- 半側脂肪失養（hemi-lipodystrophy）——半邊臉或半邊身體受累。
- 兒童期或青春期前開始（診斷中位年齡 8–10 歲），有時在病毒感染後出現。
- 特徵為隱伏起病，皮下脂肪對稱且進展性流失，方向為頭至尾（cephalocaudal）。
- 脂肪萎縮的擴展通常歷時 1 至 2 年，但也可持續多年。
- 理學所見在青少年期可能已明顯，但發病也可延至 40 歲。
- 女性受影響為男性的 3 倍。
- 臉部通常最先受累：眼窩後與眼周脂肪流失造成眼窩深陷；併同頰部與顳部脂肪流失，形成早老樣（progeria-like）或屍體樣外觀。
- 髖部與腿部傾向不受累，且常見脂肪增生，尤其女性。
- 生長延遲或生長停滯不是本病的特徵。
- 腎臟：約五分之一病人有 MCGN II 伴腎炎症候群，可在脂肪失養發病後許多年（通常約 8 年）才出現。
- 幾乎所有 APL 病人 C3 濃度低下，並有循環中的 C3 nephritic factor（C3NeF，由多株性 IgG 組成）；這造成替代補體途徑無節制活化與 C3NeF 誘發的脂肪細胞溶解。
- 低 C3 濃度也使病人易發生反覆的 Neisseria meningitidis 感染，可能需重複接種疫苗。
- 其他自體免疫關聯：系統性紅斑性狼瘡、幼年型皮肌炎、系統性硬化症、Sjögren 症候群、惡性貧血、甲狀腺功能低下、乳糜瀉、皮膚疱疹樣皮膚炎（dermatitis herpetiformis）、顳動脈炎、小血管血管炎。
- 代謝症候群在 APL 比其他脂肪失養症少見，但可見黑色棘皮症、月經異常、多毛、胰島素抗性、第 2 型糖尿病與高血脂。
局部性脂肪萎縮（Localized Lipoatrophy）
- 表現為一或多個凹陷區，通常在近端肢體，直徑從數公分以下到大於 20 cm。
- 藥物引起者最常源自皮質類固醇與非人類 insulin 注射，可伴局部脂肪增生。
- 值得注意：靜脈注射皮質類固醇造成多發性脂肪萎縮曾被描述；insulin 注射相關的脂肪萎縮可出現在遠處部位。
退變性脂肪萎縮（Involutional lipoatrophy）
- 自體性脂肪萎縮，臨床特徵為非發炎性的局部脂肪流失。
- 依報告病例，女性明顯居多。
- 局部橢圓形脂肪萎縮區，直徑 2 to 8 cm，主要在臀部與近端肢體（尤其上臂），對應常用的注射部位。
- 估計高達 60% 的病例可能與先前局部注射相關，但也可在無先前注射的情況下發生。
萎縮性結締組織脂膜炎（Atrophic connective tissue panniculitis）
- 罕見，常發生於上肢或下肢。
- 「純粹型」病例先前無臨床發炎，但組織學上有淋巴球性脂膜炎的證據。
- 其他病人的脂肪萎縮可能是臨床脂膜炎的直接結果；若與狼瘡性脂膜炎（lupus profundus）相關，常見於頭頸部或近端肢體。
- 其他相關自體免疫疾病：皮肌炎、甲狀腺炎、幼年型自體性關節炎、白斑症、insulin 依賴型糖尿病。
半圓形脂肪萎縮（Lipoatrophia semicircularis）
- 主要報告於 20 至 30 多歲女性，兒童罕見。
- 表現為對稱、無症狀的 4–8 cm 曲線狀水平凹陷，位於大腿前外側。
- 少見表現：兩或三條平行凹陷、單側分布，或出現抽筋、運動後疼痛、腿部沉重感或燒灼感等症狀。
- 病灶通常在數週內出現，並在 9 個月至 4 年間自發消退；脂肪萎縮可能復發。
- MRI 可協助與發炎性脂膜炎區分。
環狀脂肪萎縮（Annular lipoatrophy）
- 表現為深層、持續性、偽硬化性（pseudosclerotic）帶狀病灶，長約 9–11 cm，環繞上臂或踝部。
- 較廣泛的病灶曾報告長 14–16 cm。
- 可先有肢體壓痛與腫脹，或伴不適與關節炎。
- 此病可能代表萎縮性結締組織疾病脂膜炎的變異型或末期表現，因此可能有相關的自體免疫傾向。
嬰兒腹部離心性脂肪失養症（Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis／centrifugal lipodystrophy）
- 大多報告來自東亞，多數病人為日本、韓國或中國人。
- 通常在 3 歲前發病，>90% 病人在 5 歲前出現。
- 韓國人中女性為男性的 4 倍。
- 雖主要影響亞洲兒童，偶可發生於白人與成人。
- 臨床上腹部或軀幹其他處出現界線清楚的脂肪萎縮區，周邊有紅斑與鱗屑，常伴區域性淋巴結腫大。
- 約 80% 病人自下腹部或腹股溝區（可包括生殖器）開始，約 20% 自腋下區開始；分別以離心方式擴散至腹部或胸部。
- 下方血管變得可見，凹陷區內可發生潰瘍。
- 與其原名相反，此病可影響非腹部部位如臉、頸、腰薦部，且不限於嬰兒。
- 病灶可歷時數年緩慢進展，之後常在 13 歲前停止擴大。
- 雖無特異治療，>60% 病人自發改善。
進展性半側顏面萎縮（Progressive hemifacial atrophy／Parry–Romberg 症候群）
- 被視為嚴重線狀硬斑症（linear morphea）的一種型式（見第 44 章）。
- 除脂肪萎縮外，下方肌肉與骨骼亦可萎縮，並可能有眼科、牙科與神經系統受累。
- 歐洲曾報告與 Borrelia burgdorferi 感染相關。
其他
- 非進展性晚發線狀半側顏面脂肪萎縮（Non-progressive late-onset linear hemifacial lipoatrophy）：發生於顏面顴部（malar cheek），主要在老年人。
- 美容目的注射物質或自行注射異物造成的發炎反應可導致脂肪萎縮，並可能伴疤痕與色素異常。
脂肪增生（Lipohypertrophy）
- 仍是 insulin 治療常見的併發症，與 insulin 來源與給藥方式無關。
- 與 insulin 脂肪萎縮相同，抗 insulin 抗體與第 1 型糖尿病兒童及青少年的脂肪增生相關。
- 臨床後果：將 insulin 注射到脂肪增生部位雖不痛，但可能導致 insulin 吸收不穩定、血糖控制不良與反彈現象（rebound phenomenon）。
- 值得注意：insulin 誘發的結節性類澱粉沉積症（insulin-induced nodular amyloidosis）臨床外觀可能與脂肪增生相似。
- 注射 pegvisomant（治療肢端肥大症的生長激素受體拮抗劑）是另一個脂肪增生的原因。
圖 101-4：先天性泛發性脂肪失養症候群（Berardinelli–Seip 症候群）。A 軀幹脂肪萎縮導致肌肉線條明顯。B 廣泛的黑色棘皮症。
圖 101-8：一位 Sjögren 症候群病人的後天性部分脂肪失養症候群（顏面脂肪萎縮伴眼窩深陷、顳部與頰部脂肪墊流失）。
圖 101-10：嬰兒腹部離心性脂肪失養症。一位 5 歲馬來男孩，兩年來雙側腹股溝與下腹部進展性脂肪萎縮；受累區的靜脈清晰可見。
表 101-3：先天性泛發性脂肪失養症的特徵。HDL，高密度脂蛋白；MRI，磁振造影；TG，三酸甘油脂。
表 101-4：後天性泛發性脂肪失養症——建議的診斷標準與亞型。