致病機轉（PATHOGENESIS）
最初的胚胎學過程——血管生成（vasculogenesis）——形成原始血管叢。接著是血管新生（angiogenesis），即
中胚層來源內皮細胞的次級發芽，從既有血管形成新血管，藉此產生大多數的血液與淋巴管。內皮細胞分化並徵召平滑肌細胞前驅細胞包覆其外，建構血管壁。管道大小、形態與流變學（rheology）的變化隨後造就微血管、靜脈與動脈。
血管畸形構成一群異質性疾病，源於血液或淋巴管道形成上的改變。調控血管壁細胞之遷移、分化、成熟、黏附與存活的訊息傳遞過程失常，被認為具有致病角色。細胞增生標記在血管畸形中並未升高。在胚胎的頭部區域，與內皮細胞相關的壁細胞（mural cells）來自神經嵴（neural crest）；因此，侵犯頭部的血管畸形複合體，例如 Sturge–Weber 症候群（Sturge–Weber syndrome, SWS），乃由胚胎前側神經嵴或鄰近頭部間葉組織（cephalic mesenchyma）中的體細胞突變（somatic mutation）所致。辨識出各型血管畸形背後的遺傳缺陷以及所編碼蛋白質的功能，已為對血管形態發生至關重要的調控路徑提供了洞見（見表 104.2）。
散發性（sporadic）血管畸形可能由體細胞突變所致，其基因可能與同型畸形中較少見的家族型所涉及者相同或不同。例如，造成內皮細胞酪胺酸激酶受體 TIE-2 組成型活化（constitutive activation）的體細胞
TEK 突變，可在約半數散發性 VM 病人的病灶組織中發現（但周邊血中則否）。患有藍色橡皮泡樣痣症候群（blue rubber bleb nevus syndrome）者，以及一部分散發性 VM 病人（多灶性病灶 > 單灶性病灶），在同一等位基因內帶有兩個體細胞功能獲得型（gain-of-function）TEK 突變（雙重〔順式 cis〕）。家族性皮膚與黏膜 VM（VMCM）源於生殖細胞系（germline）功能獲得型 TEK 突變，而在少數個體中亦曾記錄到同一或另一 TEK 等位基因上的二次打擊（second-hit）突變。我們對血管畸形致病機轉理解的進展，已為標靶治療策略奠定基礎。
圖 104-1：嬰兒血管瘤與血管畸形的典型自然病程。
Fig. 104.1 Typical natural history of infantile hemangiomas and vascular malformations.
圖 104-2：與血管畸形有關的訊息傳遞路徑。MAPK，mitogen-activated protein kinase；MAP2K1，MAPK kinase 1；MAP3K3，MAPK kinase kinase kinase 3；mTOR，mechanistic target of rapamycin；PIK3CA，phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit α。
Fig. 104.2 Signaling pathways implicated in vascular malformations. MAPK, mitogen-activated protein kinase; MAP2K1, MAPK kinase 1; MAP3K3, MAPK kinase kinase kinase 3; mTOR, mechanistic target of rapamycin; PIK3CA, phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit α.
表 104-1：血管畸形與嬰兒血管瘤的差異。AVM，arteriovenous malformation；bFGF，basic fibroblast growth factor；CM，capillary malformation；CT，computed tomography；DIC，disseminated intravascular coagulation；ECM，extracellular matrix；FLT4，fms-related tyrosine kinase 4；GNAQ/11，G protein subunit α q or 11；LIC，localized intravascular coagulation；LM，lymphatic malformation；MAP2K1，mitogen-activated protein kinase kinase 1；MRI，magnetic resonance imaging；PCNA，proliferating cell nuclear antigen；PIK3CA，phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit α；SWS，Sturge–Weber syndrome；TEM8，tumor endothelial marker 8；VEGF，vascular endothelial growth factor；VM，venous malformation。
Table 104.1 Differences between vascular malformations and infantile hemangiomas. AVM, arteriovenous malformation; bFGF, basic fibroblast growth factor; CM, capillary malformation; CT, computed tomography; DIC, disseminated intravascular coagulation; ECM, extracellular matrix; FLT4, fms-related tyrosine kinase 4; GNAQ/11, G protein subunit α q or 11; LIC, localized intravascular coagulation; LM, lymphatic malformation; MAP2K1, mitogen-activated protein kinase kinase 1; MRI, magnetic resonance imaging; PCNA, proliferating cell nuclear antigen; PIK3CA, phosphatidylinositol-4,5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit α; SWS, Sturge– Weber syndrome; TEM8, tumor endothelial marker 8; VEGF, vascular endothelial growth factor; VM, venous malformation.
表 104-2：已知分子基礎的血管畸形。續。
Table 104.2 Vascular malformations for which the molecular basis is known. Continued