紅斑性肢痛症（ERYTHROMELALGIA）
同義詞：Erythermalgia Erythralgia
重點特徵（Key features）
特徵為遠端肢體疼痛性灼熱與紅斑（下肢 > 上肢）
由熱促發，經冷卻而緩解
可能為特發性、家族性，或因潛在疾病（例如血小板增多症 thrombocythemia）而次發產生
前言（Introduction）
紅斑性肢痛症（Erythromelalgia）是一種陣發性狀況，特徵為灼熱感、紅斑與皮膚溫度升高。它侵犯肢端部位，特別是下肢。典型上有三種主要型別，包括：
●第 1 型 – 與血小板增多症相關
●第 2 型 – 原發性或特發性型
●第 3 型 – 與血小板增多症以外的潛在病因相關。
歷史（History）
「erythromelalgia」一詞由 Mitchell 於 1878 年首創。它被用來描述發紅（erythros）、肢體的侵犯（melos）與疼痛（algos）。診斷準則由 Thompson 於 1979 年建立：(1) 肢體的灼痛；(2) 疼痛因溫暖而加重；(3) 疼痛因冷卻而緩解；(4) 受犯皮膚的紅斑；以及 (5) 受犯皮膚溫度升高。
流行病學（Epidemiology）
在挪威，紅斑性肢痛症的估計發生率為 0.25/100 000，盛行率為 2/100 000。第 1 型與第 3 型通常於成年期出現，第 2 型則可能於兒童期出現且可為家族性。女：男發生率比自 2 : 1 至將近 3 : 1 不等。在一項研究中，發病的平均年齡為 56 歲（範圍 5–91 歲），其中 4% 的症狀始於兒童期。
致病機轉（Pathogenesis）
雖然在原發性家族性紅斑性肢痛症病人中發現 SCN9A 突變已提供對此疾患的洞見，但整體而言，紅斑性肢痛症的致病機轉尚未完全了解。首先，它可能隨潛在病因以及不同病人次群體而異。例如在患有血小板增多症的病人中，病理生理學可能與血小板數目增加以及血小板功能異常兩者相關。值得注意的是，對於第 1 型紅斑性肢痛症為何對 heparin 或 warfarin 無反應的一種解釋是，所形成的微血栓不需要 thrombin 活化。
在其他型別的紅斑性肢痛症中，血管動力學的變化可能是一項因素。有人提出，充血（hyperemia）源自流經動靜脈分流（arteriovenous shunts）的血流增加，因而導致營養血管內的血流減少，進而造成皮膚缺氧。另一項被提出的機轉是血管收縮（如雷諾現象 Raynaud phenomenon 中所發生者），但在紅斑性肢痛症中，其後接續一段延長的充血期。溫度所觸發的血管活性物質與化學性疼痛媒介物釋放也可能扮演一定角色。
2004 年，SCN9A 的功能獲得型錯義突變（gain-of-function missense mutations）首次於原發性家族性紅斑性肢痛症病人中被描述，該基因編碼電壓閘控鈉離子通道 alpha 次單元 Nav1.7。Nav1.7 產生閾值電流，並主要表現於感覺神經元（尤其是痛覺受器 nociceptors）的背根神經節與交感神經節神經元內。突變導致疼痛訊號感覺神經元閾值降低與「過度興奮性（over-excitability）」，同時卻造成交感神經元的「興奮性不足（under-excitability）」。某些對鈉離子通道活化及後續神經元興奮性影響較小的突變，與臨床徵象與症狀較晚發生相關。
另一種顯性遺傳的疼痛症候群，陣發性極度疼痛疾患（paroxysmal extreme pain disorder），亦已被發現源自 SCN9A 的功能獲得型突變，而此基因兩個複本的功能喪失型突變則導致隱性遺傳的痛覺不敏感。最後，另有一些家族並未連鎖至第 2q31–32 號染色體（SCN9A 基因座），暗示遺傳異質性。次發性紅斑性肢痛症的相關疾病包括骨髓分化不良症候群（myelodysplastic syndromes）、糖尿病、周邊動脈疾病、血管炎、全身性紅斑性狼瘡，以及其他自體免疫結締組織疾病。
臨床特徵（Clinical Features）
紅斑性肢痛症的特徵為肢端部位的灼熱、紅斑與溫熱（Fig. 106.6）。發作最常在一日之晚發生、持續整夜，並常損害睡眠。症狀通常為陣發性，雖然偶爾可能為持續性。90% 的病人足部受犯，而 25% 的病人手部受犯。較不常見的情況下，也有頭頸部的侵犯。第 1 型紅斑性肢痛症可能為單側，且較常與進展至缺血性壞死相關。相對地，特發性型較可能為雙側。疼痛由溫度的輕微升高（介於 32°C 與 36°C 之間）所促發。其他加重因子包括運動、站立、行走、發燒與肢體下垂。冷卻與抬高肢體一般可減輕症狀。
受犯區域常呈現紅腫。其他發現包括肢端發紺（acrocyanosis）、網狀青斑（livedo reticularis）、臉部潮紅、皮膚壞死與潰瘍。在高達 40% 的病人中，肢體在發作之間可能看似正常。長時間浸泡於水中可導致廣泛的浸軟（maceration），並促成潰瘍形成。
預後不一。在一項長期研究中，約 30% 的病人分別落入三個類別中的每一類：惡化、無變化與改善。另有 10% 的病人症狀完全消退。
病理（Pathology）
在第 1 型紅斑性肢痛症中，血管可能呈現內膜增生與阻塞性血栓形成，隨後受犯小動脈完全纖維化。然而一般而言，並不需要切片，且組織學無特異性。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
複雜性局部疼痛症候群（complex regional pain syndrome, CRPS；反射性交感神經失養症 reflex sympathetic dystrophy）有時可能有類似紅斑性肢痛症的特徵（見第 6 章）。異常的溫熱、紅斑與灼痛在兩者皆可見到，但 CRPS 並沒有與溫度之間的特徵性密切關聯，且傾向為持續性而非陣發性。周邊神經病變亦可能造成刺痛與灼熱，並可能需要藉神經傳導檢查加以區分。鈣離子通道阻斷劑、自主神經功能失調、肢端痛症（acrodynia）與蕈菇中毒，以及如閉塞性血栓血管炎（thromboangiitis obliterans）等阻塞性血管疾病，均可能與類似紅斑性肢痛症的症狀相關。重要的是要考慮紅斑性肢痛症的潛在病因－特別是慢性骨髓增生性疾患－因為紅斑性肢痛症可能是後者的首發徵象。
治療（Treatment）
雖然已有許多治療被報告為紅斑性肢痛症的可能療法，但沒有單一療法能持續有效，且許多病例可能難以控制。專科疼痛門診的協助可能相當有價值。應探討在發作期間冷卻肢體的各種方法，例如電扇、濕敷料與包裹於毛巾中的冰袋，而這些方法在就診時通常已被嘗試過。頻繁的抬腿時段有助於減輕不適與腿部水腫，而應避免長時間的腿部下垂。單純的口服止痛也很重要。
Aspirin 對第 1 型紅斑性肢痛症可能有效，並且也應考慮以如 hydroxyurea 及（依據突變分析）JAK inhibitors 等藥物治療血小板增多症。局部療法包括 capsaicin 乳膏、1%–2% amitriptyline/0.5% ketamine 凝膠，以及 lidocaine 貼片，而可能的口服藥物包括 SSRIs（例如 venlafaxine）、三環抗憂鬱劑（例如 amitriptyline）、抗癲癇藥（例如 gabapentin、carbamazepine）、鈣離子通道阻斷劑（例如 diltiazem）、前列腺素類似物 misoprostol，以及特別是
在原發性遺傳性紅斑性肢痛症中，鈉離子通道阻斷藥物（例如 mexiletine、flecainide）。隨著功能性表現研究（依據特定突變）與臨床上對 carbamazepine 或 mexiletine 之反應性相關聯的報告出現，未來存在利用此類檢定來指引治療的可能性。Rizatriptan 是 serotonin 5-HT1B 與 5-HT1D 受體的選擇性致效劑，可用於原發性紅斑性肢痛症病人的急性疼痛發作。此外，目前有 Nav1.7 通道阻斷劑的進行中試驗，包括口服與局部劑型。
數種靜脈注射療法已被用於較嚴重的病例，包括 nitroprusside、prostaglandin E1，以及 lidocaine（合併口服 mexiletine）。較具侵入性的方式包括 bupivacaine 與鴉片類藥物的硬脊膜外輸注、腰交感神經阻斷術，以及雙側腰交感神經切除術。應先嘗試口服藥物，但較嚴重的病例可能需要較具侵入性的處置。
Fig. 106.6 紅斑性肢痛症。兩位紅斑性肢痛症病人的紅熱疼痛手部（A）與足部（B）。A, Courtesy Agustin Aloma, MD.
圖 106-6：紅斑性肢痛症的手部與足部表現