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紅斑肢痛症 (Erythromelalgia)

• 同義詞：Erythermalgia、Erythralgia。

重點特徵

• 特徵為遠端肢體疼痛性灼熱與紅斑（下肢 > 上肢）。
• 因熱誘發、遇冷緩解。
• 可為自發性、家族性，或次發於潛在疾病（如血小板增多症 thrombocythemia）。

定義與分型

• 陣發性疾病，特徵為灼熱感、紅斑與皮膚溫度升高，影響肢端部位（特別是下肢）。
• 經典三大型：
  • Type 1：伴血小板增多症。
  • Type 2：原發或自發型。
  • Type 3：伴血小板增多症以外的其他潛在原因。

歷史與診斷標準

• 「erythromelalgia」一詞由 Mitchell 於 1878 年首創，描述紅 (erythros)、肢體受累 (melos) 與疼痛 (algos)。
• Thompson 於 1979 年建立診斷標準：
  1. 肢體灼熱疼痛
  2. 疼痛因溫暖加重
  3. 疼痛因冷卻緩解
  4. 受累皮膚紅斑
  5. 受累皮膚溫度升高

流行病學

• 挪威估計發生率 0.25/100 000，盛行率 2/100 000。
• Type 1 與 3 通常在成年出現；Type 2 可在兒童期出現且可為家族性。
• 女：男發生率從 2:1 至近 3:1。
• 一項研究中平均發病年齡 56 歲（範圍 5–91 歲），4% 症狀始於兒童期。

致病機轉

• 整體而言尚未完全了解，且可能依潛在原因與不同病人次族群而異。
• 血小板增多症病人：病理生理可能與血小板數目增加以及血小板功能異常皆有關。
  • Type 1 對 heparin 或 warfarin 無反應的一種解釋是：所形成的微血栓不需 thrombin 活化。
• 其他型別中，血管動力學改變可能是因素：
  • 有人提出充血 (hyperemia) 源自經動靜脈分流的血流增加，導致營養血管內血流減少，因而造成皮膚缺氧。
  • 另一機制為血管收縮（如雷諾現象），但在本病之後接著是長時間的充血期。
  • 溫度誘發的血管活性物質與化學疼痛介質釋放也可能有作用。

SCN9A

• 2004 年首次在原發家族型紅斑肢痛症病人描述 SCN9A（編碼電壓閘控鈉離子通道 α 次單元 Nav1.7）的功能增益 missense 突變。
• Nav1.7 產生閾值電流，主要表現於感覺神經元（特別是痛覺受器）的背根神經節與交感神經節神經元。
• 突變導致疼痛訊息感覺神經元的閾值降低與過度興奮，同時使交感神經元興奮性不足。
• 對鈉通道活化與神經元興奮性影響較小的某些突變，與較晚出現臨床徵象與症狀相關。
• 另一顯性遺傳疼痛症候群 paroxysmal extreme pain disorder 亦由 SCN9A 功能增益突變造成；而該基因兩個 copy 皆為功能喪失突變則導致隱性遺傳的痛覺不敏感。
• 另有家族與 2q31–32（SCN9A 位點）不連鎖，提示遺傳異質性。
• 次發性紅斑肢痛症的相關疾病：骨髓分化不良症候群、糖尿病、周邊動脈疾病、血管炎、全身性紅斑性狼瘡與其他自體免疫結締組織疾病。

臨床特徵

• 特徵為肢端部位的灼熱、紅斑與溫熱。
• 發作最常在一天較晚時開始、持續整夜，常影響睡眠。
• 症狀通常為陣發性，偶爾可為持續性。
• 足部受累佔 90% 病人；手部佔 25%；較少見亦有頭頸部受累。
• Type 1 可為單側，較常進展為缺血性壞死；相對地自發型較可能為雙側。
• 疼痛由**溫度輕微升高（32°C 至 36°C 之間）**誘發。
• 其他加重因子：運動、站立、走路、發燒、肢體低垂。
• 冷卻與抬高肢體一般可減輕症狀。
• 受累區域常呈紅腫；其他表現：肢端發紫、網狀青斑、顏面潮紅、皮膚壞死與潰瘍。
• 高達 40% 病人在發作間期肢體外觀可正常。
• 長時間浸水可導致廣泛浸潤軟化並促成潰瘍形成。
• 預後不一：一項長期研究中，約 30% 病人各落入三類（惡化、無變化、改善）；另有 10% 症狀完全消退。

病理

• Type 1：血管可顯示內膜增生與阻塞性血栓，隨後受累小動脈完全纖維化。
• 但一般而言不需切片，組織學為非特異性。

鑑別診斷

• 複雜區域疼痛症候群 (CRPS；反射性交感神經失養症)：可有類似特徵（異常溫熱、紅斑、灼熱疼痛）。
  • 但 CRPS 與溫度沒有本病的特徵性密切關係，且傾向持續性而非陣發性。
• 周邊神經病變：亦可造成刺痛與灼熱，可能需神經傳導檢查以區分。
• 鈣離子通道阻斷劑、自律神經功能失常、acrodynia、蕈類中毒，以及血管阻塞性疾病如 thromboangiitis obliterans，皆可伴紅斑肢痛症樣症狀。
• 重要：務必考慮紅斑肢痛症的潛在原因，特別是慢性骨髓增生性疾病——紅斑肢痛症可能是其首發徵象。

治療

• 雖已報告眾多可能療法，但無單一療法能一貫有效，許多病例難以控制。
• 疼痛專科門診的協助很有價值。
• 應探討發作時各種冷卻肢體的方法（電扇、濕敷、以毛巾包裹的冰袋）——就診時病人往往已嘗試過。
• 頻繁抬腿有助於減少不適與腿部水腫；應避免長時間腿部低垂。
• 簡單的口服止痛也很重要。

針對病因

• Aspirin 對 Type 1 可有效；亦應考慮以 hydroxyurea 及（依突變分析）JAK 抑制劑治療血小板增多症。

外用治療

• capsaicin cream、1%–2% amitriptyline／0.5% ketamine gel、lidocaine 貼片。

口服藥物

• SSRIs（如 venlafaxine）
• 三環抗憂鬱劑（如 amitriptyline）
• 抗癲癇藥（如 gabapentin、carbamazepine）
• 鈣離子通道阻斷劑（如 diltiazem）
• 前列腺素類似物 misoprostol
• 特別是原發遺傳型：鈉離子通道阻斷劑（如 mexiletine、flecainide）
• 已有功能性表現研究（依特定突變）與臨床對 carbamazepine 或 mexiletine 的反應性相關聯的報告，未來有可能利用此類檢測指引治療。
• Rizatriptan（選擇性 serotonin 5-HT1B 與 5-HT1D 受體促效劑）可用於原發型病人的急性疼痛發作。
• 另有口服與外用 Nav1.7 通道阻斷劑的試驗進行中。

靜脈與侵入性治療（較嚴重病例）

• 靜脈療法：nitroprusside、prostaglandin E1、lidocaine（併口服 mexiletine）。
• 更侵入性取徑：bupivacaine 與鴉片類的硬膜外輸注、腰部交感神經阻斷、雙側腰部交感神經切除。
• 應先嘗試口服藥物，較嚴重病例可能需要較侵入性的處置。

圖 106-6：紅斑肢痛症。兩名病人的紅、熱、疼痛的手 (A) 與足 (B)。