分子致病機轉（MOLECULAR PATHOGENESIS）
癌症通常經由逐步的演化過程發展而來，腫瘤進展同時涉及基因體不穩定性（genetic instability）以及帶有優勢突變之細胞的選擇性增生。其他促成因子包括遺傳易感性（genetic predisposition）、環境中的致突變事件，以及宿主的抗腫瘤反應。如第 107 章所討論，癌症的特徵（hallmarks of cancer）可經由致癌基因（oncogenes）的活化，或腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）的去活化而獲得，其機轉包括點突變（point mutations）、基因體重組（例如缺失、倒置、重複、融合與轉位），以及表觀遺傳機轉如 microRNA 表現與啟動子甲基化（promoter methylation）。基因體全面性的基因異常分析已徹底革新我們對訊息傳遞路徑間複雜交互作用的理解。
在黑色素瘤中，起始性的致癌事件常影響參與 mitogen-activated protein kinase（MAPK）與 phosphoinositide 3-kinase（PI3K）訊息傳遞路徑的基因（圖 113.1）。雖然這些改變最初可能導致細胞衰老（senescence），但後續的次級基因改變便可導致進展為惡性腫瘤。常見的 MAPK 或 PI3K 訊息傳遞的組成性活化（constitutive activation），可能源自數個激酶（kinase）基因的突變，或是破壞激酶基因調節區域（regulatory domain）的融合，亦可能源自複製數改變（copy number alterations）。其他機轉包括：端粒酶（telomerase）基因的上調，導致無限的複製潛能；染色質重塑（chromatin remodeling）的改變，導致基因表現增加；以及經由編碼 cyclin D1、p16/p14ARF 或 p53 之基因的突變而破壞細胞週期調控。表 113.1 列出在黑色素瘤中所辨識出的一些關鍵原發性與次級驅動突變（driver mutations）。
來自不同解剖部位、具有不同程度紫外線輻射（UV radiation, UVR）損傷的黑色素瘤，其特徵性驅動突變各不相同（見表 113.1）。對數種不同黑色素瘤致病機轉的認識，啟發了目前反映於 2018 年 WHO 皮膚腫瘤分類（2018 WHO Classification of Skin Tumours）中的黑色素細胞腫瘤分類法（taxonomy of melanocytic neoplasia），此分類整合了起源部位（與上皮相關 versus 非上皮相關）與累積日光傷害（cumulative sun damage, CSD；高、低或非 CSD 相關）的角色，連同痣的表型（高 vs 低痣數）以及 BRAF、NRAS 與其他相關突變的頻率。
我們對黑色素瘤分子基礎理解的進展，已為標靶治療的時代鋪路。舉例而言，BRAF V600E 突變的發現——此突變在密碼子 600 處以 glutamic acid（E）取代 valine（V），導致 MAPK 路徑的活化——已促成 BRAF inhibitors 用於 BRAF 突變型黑色素瘤。為了提升療效與耐受性，這些藥物會與 MEK inhibitors 併用，後者在 MAPK 路徑中作用於 BRAF 的下游。對於缺乏 BRAF、NRAS 或 NF1 典型點突變的黑色素瘤（所謂的「pan-negative」黑色素瘤），在其中一部分黑色素瘤中辨識出可活化 MAPK 的激酶基因融合，可能使其得以接受其他激酶抑制劑治療。舉例而言，帶有 NTRK 融合的黑色素瘤可以 larotrectinib 治療，這是一種已核准用於 TRK 融合陽性腫瘤的選擇性 TRK inhibitor。
圖 113-1：RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）與 PI3K–
Fig. 113.1 RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) and PI3K–
表 113-1：黑色素瘤中的基因突變。
表 113.1 黑色素瘤中的基因突變。BRAC2 的生殖細胞系突變（germline mutations）可能與黑色素瘤風險略為增加有關。深色網底的基因可作為黑色素瘤易感基因（melanoma susceptibility genes）遺傳。蛋白質產物的作用部位請見圖 65.4、67.22 與圖 113.1。CSD, cumulative sun damage（累積日光傷害）; MAPK, mitogen-activated protein kinase; PI3K, phosphatidylinositol-3 kinase; Rb, retinoblastoma; RTK, receptor tyrosine kinase。取自參考文獻 2、4、26 與 30。