分子致病機轉 (Molecular Pathogenesis)
癌症發展的一般原則
- 癌症通常經逐步演化過程發展，腫瘤進展同時涉及基因體不穩定，以及帶有優勢突變之細胞的選擇性生長。
- 其他促成因子：遺傳易感性、突變性環境事件、抗腫瘤宿主反應。
- 癌症的標誌可透過以下機制獲得：
- 致癌基因活化或腫瘤抑制基因去活化
- 途徑包含點突變、基因體重組（缺失、倒位、重複、融合、轉位）
- 表觀遺傳機制，如 microRNA 表現與 promoter 甲基化
- 全基因組層次的基因異常分析已徹底改變我們對訊息路徑複雜互動的理解。
黑色素瘤的核心路徑
- 黑色素瘤中，起始致癌事件常影響 MAPK（mitogen-activated protein kinase）與 PI3K（phosphoinositide 3-kinase）訊息路徑相關基因。
- 這些改變起初可能導致細胞衰老 (senescence)，但次級基因改變隨後可導致進展為惡性腫瘤。
- MAPK 或 PI3K 訊息的持續性活化常見原因：
- 數個激酶基因的突變
- 破壞激酶基因調控區域的融合
- 拷貝數改變 (copy number alterations)
- 其他機制：
- 端粒酶 (telomerase) 基因上調 → 無限複製潛能
- 染色質重塑改變 → 基因表現增加
- 細胞週期調控失常 — 經由編碼 cyclin D1、p16/p14ARF 或 p53 之基因的突變
部位與紫外線損傷的差異
- 不同解剖部位、不同程度紫外線 (UVR) 損傷的黑色素瘤，其特徵性驅動突變不同。
- 對數種不同黑色素瘤致病機制的認識，啟發了 2018 WHO Classification of Skin Tumours 中黑色素細胞新生物的現行分類法，整合了：
- 來源部位（與上皮相關 vs 非上皮相關）
- 累積日曬損傷 (cumulative sun damage, CSD) 的角色（高 CSD、低 CSD、非 CSD 相關）
- 痣的表現型（高 vs 低痣數）
- BRAF、NRAS 與其他相關突變的頻率
標靶治療的分子基礎
- BRAF V600E 突變：在 codon 600 以 glutamic acid (E) 取代 valine (V)，導致 MAPK 路徑活化 → 促成 BRAF 突變型黑色素瘤使用 BRAF inhibitors。
- 這些藥物與 MEK inhibitors（作用於 MAPK 路徑中 BRAF 下游）併用，以改善療效與耐受性。
- 「pan-negative」黑色素瘤（缺乏 BRAF、NRAS 或 NF1 典型點突變者）：其中一部分可辨識出活化 MAPK 的激酶基因融合，可能允許以其他激酶抑制劑治療。
- 例：帶 NTRK 融合的黑色素瘤可用 larotrectinib（選擇性 TRK inhibitor，已核准用於 TRK 融合陽性腫瘤）治療。
表 113-1：黑色素瘤的基因突變。BRAC2 的胚系突變可能與黑色素瘤風險略微增加相關。深色底的基因可作為黑色素瘤易感基因遺傳。CSD 累積日曬損傷；MAPK mitogen-activated protein kinase；PI3K phosphatidylinositol-3 kinase；Rb retinoblastoma；RTK 受體酪胺酸激酶。