宿主對黑色素瘤的免疫反應（HOST IMMUNE RESPONSE TO MELANOMA）
黑色素瘤是高度免疫原性（immunogenic）的腫瘤，使其成為以免疫為基礎之治療策略的理想對象（圖 113.2）。已描述多種可被自體 T 細胞或抗體所辨識的黑色素瘤抗原，包括：(1) 突變型腫瘤抗原（例如突變的 p16 [CDKN2A]）；(2) 癌症／睪丸（cancer/testis）家族的共享腫瘤特異性抗原（例如 MAGE-1、MAGE-3、NY-ESO-1）；以及 (3) 細胞型別特異性的分化抗原（例如 tyrosinase、PMEL17/gp100、MART-1/Melan-A）。這些蛋白質經處理後以 MHC／胜肽複合體的形式呈現於黑色素瘤細胞表面。CD8+ 細胞毒殺性 T 細胞經由其 T 細胞受體（T cell receptors, TCRs）辨識這些抗原，若受到共刺激訊號（costimulatory signals）適當活化，便能夠殺死腫瘤細胞。CD4+ 輔助型 T 細胞與抗體亦扮演關鍵角色。
黑色素瘤特異性 CD8+ T 細胞的活化，取決於帶有腫瘤抗原的樹突細胞（dendritic cells）移行至引流淋巴結。在此處，黑色素瘤抗原在共刺激訊號存在下呈現給 CD8+ T 細胞；後者由抗原呈現細胞上的 B7 與 T 細胞上的 CD28 結合所構成（見第 4 章）。Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4）是 CD28 的一個抑制性同源物，於 T 細胞活化後上調，並藉由移除共刺激訊號而作為 T 細胞活化的天然抑制因子。Programmed cell death protein 1（PD-1）是 CD28 家族中另一個抑制性受體（見圖 128.9）。PD-1 與其配體 PD-L1 及 PD-L2 的交互作用，會促進腫瘤抗原特異性 T 細胞的凋亡（apoptosis），並減少調節性 T 細胞（regulatory T cells）的凋亡。
以 CTLA-4、PD-1 與 PD-L1 阻斷為基礎的免疫療法，最早是為黑色素瘤的治療所引入（見下文），始於 ipilimumab，一種 anti-CTLA-4 抗體。隨後 anti-PD-1 抗體（nivolumab、pembrolizumab）獲核准作為轉移性與局部晚期黑色素瘤的第一線單一療法。合併 anti-CTLA-4 與 anti-PD-1 抗體可帶來更佳療效，但免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs）顯著增加。值得注意的是，白斑（vitiligo）是一種以黑色素細胞為標的之 irAE，發生於
AKT 訊息傳遞路徑。Mitogen-activated protein kinase（MAPK）路徑（橙色），亦稱為 MAP kinase 路徑，於生理狀態下由生長因子與受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinases）結合而活化。此刺激經由 NRAS 的 GTPase 活性以及 BRAF、MEK 與 ERK 的激酶活性傳遞至細胞核。在細胞核內，這導致參與細胞生長、增生與移行之基因的轉錄增加。此路徑在黑色素細胞腫瘤中的核心角色，可由以下事實凸顯：在高達 80% 的所有皮膚黑色素瘤與黑色素細胞痣（melanocytic nevi）中，NRAS 或 BRAF 其中之一發生突變。PI3K–AKT 路徑是細胞存活、生長與凋亡的另一個重要調節者（綠色）。此路徑的一個關鍵抑制因子是 PTEN，而編碼 PTEN 之基因經由突變、缺失或啟動子甲基化而去活化，亦發生於皮膚黑色素瘤。其結果是 PI3K–AKT 訊息傳遞路徑的活性增加。Farnesyltransferase inhibitors 的例子有 tipifarnib 與 lonafarnib。BAD, BCL-2 associated agonist of cell death; CDK, cyclin-dependent kinase; E2F, 控制 cyclins 轉錄的轉錄因子; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GDP, guanosine-5-diphosphate; GRB2, growth factor receptor-bound protein 2，一種含有一個 Src homology 2（SH2）domain 與兩個 SH3 domains 的接合蛋白（adaptor protein）; GTP, guanosine-5-triphosphate; MEK, MAPK kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin（又稱 sirolimus）; p16, CDKN2A 的蛋白質產物; PDK1, phosphoinositide-dependent kinase-1; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PIP3, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate; PTEN, phosphatase and tensin homolog; Rb, retinoblastoma protein; SOS, son of sevenless。
2%–25% 的病人，且其發生與無惡化存活期（progression-free survival）的改善相關。
對黑色素瘤特異性宿主免疫反應與免疫逃脫（immune escape）機轉的洞見，已明確促成以檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors）形式呈現的更佳免疫療法，並期望能帶來其他更有效的療法，包括疫苗。然而，克服各式各樣的免疫逃脫機轉仍是一項挑戰（表 113.2）。
圖 113-1：RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）與 PI3K–
Fig. 113.1 RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) and PI3K–
圖 113-2：完全消退的皮膚黑色素瘤。
圖 113.2 完全消退的皮膚黑色素瘤（Completely regressed cutaneous melanoma）。A、B 灰黑色的弧形區域在真皮上層僅有噬黑色素細胞（melanophages）；儘管已無殘留的黑色素瘤細胞，該病人卻已有淋巴結轉移。C 中央的色素減退區域有纖維化並伴隨稀疏的發炎。在消退區域下方局部可見既存黑色素細胞痣的細胞巢（complexes）。Courtesy, Department of Dermatology, Medical University of Graz.
表 113-2：包括黑色素瘤在內之惡性腫瘤的逃脫機轉。
表 113.2 包括黑色素瘤在內之惡性腫瘤的逃脫機轉。