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宿主對黑色素瘤的免疫反應 (Host Immune Response to Melanoma)

黑色素瘤抗原

• 黑色素瘤是高度免疫原性 (highly immunogenic) 的腫瘤，因此非常適合以免疫為基礎的治療取徑。
• 已描述多種可被自體 T 細胞或抗體辨識的黑色素瘤抗原：
  1. 突變型腫瘤抗原（如 mutant p16 [CDKN2A]）
  2. cancer/testis 家族的共享腫瘤特異性抗原（如 MAGE-1、MAGE-3、NY-ESO-1）
  3. 細胞型特異性分化抗原（如 tyrosinase、PMEL17/gp100、MART-1/Melan-A）
• 這些蛋白被處理後以 MHC/peptide 複合體形式呈現在黑色素瘤細胞表面。
• CD8+ 細胞毒性 T 細胞經其 T 細胞受體 (TCRs) 辨識這些抗原，若被共刺激訊號適當活化即能殺死腫瘤細胞。
• CD4+ T helper 細胞與抗體亦扮演關鍵角色。

活化與檢查點

• 黑色素瘤特異性 CD8+ T 細胞的活化取決於帶腫瘤抗原的樹突細胞遷移至引流淋巴結。
• 在此，黑色素瘤抗原在共刺激訊號存在下呈現給 CD8+ T 細胞；共刺激訊號由抗原呈現細胞上的 B7 與 T 細胞上的 CD28 結合構成。
• CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)：CD28 的抑制性同源物，在 T 細胞活化後上調，藉由移除共刺激訊號而作為 T 細胞活化的天然抑制因子。
• PD-1 (programmed cell death protein 1)：CD28 家族另一個抑制性受體。PD-1 與其配體 PD-L1、PD-L2 的交互作用促進腫瘤抗原特異性 T 細胞的凋亡，並減少調節性 T 細胞的凋亡。

免疫治療

• 基於 CTLA-4、PD-1、PD-L1 阻斷的免疫治療首先被引入用於黑色素瘤的治療：
  • 始於 ipilimumab（anti-CTLA-4 抗體）
  • 隨後核准 anti-PD-1 抗體（nivolumab、pembrolizumab）作為轉移性與局部進行性黑色素瘤的第一線單一治療
• anti-CTLA-4 與 anti-PD-1 抗體併用療效更佳，但免疫相關不良事件 (irAEs) 顯著增加。
• 白斑症 (vitiligo) 是一種以黑色素細胞為標的的 irAE，發生於 2%–25% 病人，其發生與無進展存活期改善相關。

免疫逃脫

• 對黑色素瘤特異性宿主免疫反應與免疫逃脫機制的洞見，已明確帶來檢查點抑制劑形式的免疫治療改善，並希望能促成其他更有效的治療（包含疫苗）。
• 但克服各種免疫逃脫機制仍是挑戰。

表 113-2：惡性腫瘤（含黑色素瘤）的逃脫機制。