其他黑色素瘤變異型（OTHER MELANOMA VARIANTS）
有些皮膚黑色素瘤可能以不尋常的表現形式呈現。其中有些是由臨床特徵所定義，另一些則由組織學發現所定義。
無黑色素性黑色素瘤（Amelanotic Melanomas）
所幸大多數黑色素瘤在臨床上具有色素，這有助於視覺辨識與診斷。臨床上缺乏明顯色素的黑色素瘤被稱為「無黑色素性（amelanotic）」（圖 113.17）。上文所討論的四種主要組織學亞型的黑色素瘤，皆可有無黑色素性變異型，可能混淆臨床診斷；辨識無黑色素性黑色素瘤的皮膚鏡特徵可能有所助益（見圖 0.38 與 0.39）。無黑色素性 SSM、NM 與 LMM 常因臨床上懷疑基底細胞癌或鱗狀細胞癌而接受切片。無黑色素性 ALM，包括甲下型，尤其具挑戰性，可能被誤認為疣或 SCC（見圖 113.15B）。無黑色素性黑色素瘤在預後或治療方面與有色素的黑色素瘤並無不同。
具有 Spitz 痣特徵的黑色素瘤（Spitzoid 黑色素瘤與 Spitz 黑色素瘤）（Melanoma with Features of a Spitz Nevus [Spitzoid Melanoma and Spitz Melanoma]）
Spitzoid 黑色素瘤構成一個異質性的黑色素瘤類別，其呈現的組織形態學特徵令人聯想到 Spitz 痣，例如界線分明的邊緣，以及不會隨著逐漸深入真皮而成熟的上皮樣黑色素細胞。然而，與良性 Spitz 痣不同，spitzoid 黑色素瘤可能具有以下特徵：大的臨床直徑、深入真皮或皮下組織的浸潤、
真皮黑色素細胞明顯的細胞學異型性，或病灶基部的有絲分裂象（mitotic figures）（見表 112.7）。
在「spitzoid 黑色素瘤」的類別中包含 Spitz 黑色素瘤，2023 年 WHO 分類將其定義為依基因特徵而言為 Spitz 痣的惡性對應者。基因體分析已揭示，許多 spitzoid 黑色素瘤病例（例如具有 Spitz 痣形態學特徵者）呈現低 CSD 黑色素瘤的基因特徵，包括 Spitz 痣中通常不存在的 BRAF 與 NRAS 突變。相對地，Spitz 黑色素瘤呈現一組獨特的可活化 MAPK 之改變，與 Spitz 系譜（lineage）關聯更為密切，例如涉及 HRAS、ALK、BAP1、ROS1 與 NTRK1/3 等的突變或融合。
一部分 spitzoid 病灶呈現介於良性 Spitz 痣與黑色素瘤之間的組織病理特徵，可能構成重大的診斷挑戰，特別是因為它們較常出現於兒童、青少年與年輕成人族群。在 2023 年 WHO 分類中，這些病灶被稱為 Spitz melanocytomas，而過去它們曾被以數種名稱指稱，包括非典型 Spitz 腫瘤（atypical Spitz tumors, ASTs）、「惡性潛能未定的黑色素細胞腫瘤」（melanocytic tumors of uncertain malignant potential, MelTUMPs），或「惡性潛能未定的 spitzoid 腫瘤」（spitzoid tumors of uncertain malignant potential, STUMPs）。這些界定不明的病灶被認為具有生物學上不確定的行為，且常以完全切除來治療。有些 ASTs 可能轉移至區域淋巴結，使其與黑色素瘤的區分更加混淆。然而，ASTs 一般而言比黑色素瘤走較良性的病程，即使有淋巴結轉移亦然，而前哨淋巴結切片（sentinel lymph node biopsy, SLNB）對於此類病灶的診斷與預後價值，近年來已受到質疑。在缺乏廣泛接受之組織形態學診斷準則的情況下，已採取數種分子取徑試圖將這些疾病實體與黑色素瘤區分，例如免疫組織化學染色、螢光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）、比較基因體雜交（comparative genomic hybridization, CGH）、基因表現譜分析（gene expression profiling, GEP）、次世代定序（next generation sequencing, NGS）分析（見下文）。
促結締組織增生型黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）
促結締組織增生型黑色素瘤（desmoplastic melanoma, DM）在組織學上由紡錘狀黑色素細胞的存在與顯著的基質纖維化（stromal fibrosis）所定義。典型的臨床病灶為位於日曬皮膚上的膚色、粉紅色或紅色斑塊或結節。缺乏黑色素瘤的典型臨床表現可能導致診斷延遲。DM 可能：(1) 新發（de novo）；(2) 併同其上方的 LM、ALM 或其他放射狀生長期黑色素瘤；或 (3) 罕見地發生於黏膜部位。要建立診斷需要深部組織檢體（圖 113.18），因為腫瘤的表淺部分顯現細微或
不具診斷性的發現，可能被誤認為疤痕的纖維化或其他紡錘細胞腫瘤。依腫瘤內促結締組織增生的程度與紡錘狀黑色素細胞的多寡，已描述出「純型（pure）」（腫瘤的 >90% 由位於促結締組織增生基質內的紡錘細胞增生所構成）與「混合型（mixed）」（腫瘤的 <90% 具有促結締組織增生基質，且局部有黑色素瘤細胞的結節）DM 型式，兩種型式的臨床行為不同（見下文）。
相較於 SSM 與 LMM 亞型，DM 較具浸潤性，且在診斷時典型上較厚。切除不完全與局部復發常見。一部分 DM 可能呈現嗜神經性（neurotropism，即神經周圍侵犯 perineural invasion），並伴隨手術切除後較高的局部復發率；可考慮輔助性放射治療以改善局部控制。雖然深部的 DM 具有顯著的遠端轉移潛能，但傳統的 T 分期傾向高估轉移的可能性。在厚度配對的情況下，數項研究已顯示純型 DM 相較於其他黑色素瘤亞型具有較佳的黑色素瘤特異性存活（melanoma-specific survival, MSS）。混合亞型的預後似乎比純亞型差，儘管資料略有相互矛盾。區域淋巴結轉移在 DM 中一般不常見，但混合型 DM 出現淋巴結侵犯的可能性顯著高於純型 DM，在某些研究中其 SLNB 陽性率與傳統黑色素瘤相當。淋巴血管侵犯（lymphovascular invasion）亦在混合型中較常被觀察到。
透明細胞肉瘤（「軟部黑色素瘤」）（Clear Cell Sarcoma [“Melanoma of Soft Parts”]）
透明細胞肉瘤是一種不常見的軟組織惡性腫瘤，與黑色素瘤有相當程度的組織病理重疊，包括
在電子顯微鏡下可見黑色素小體（melanosomes），以及免疫組織化學表現 S100、HMB-45、Melan-A 與其他黑色素細胞標記。儘管其在組織病理上與黑色素瘤極為相似，因而有「軟部黑色素瘤（melanoma of soft parts）」之稱，但確切的起源細胞仍屬未知，且其臨床表現與傳統黑色素瘤有所區別。
透明細胞肉瘤最常出現於青少年與年輕成人的遠端肢體，典型上發生於與肌腱及腱膜（aponeuroses）相關的深部軟組織內。腫瘤由卵圓形至紡錘狀細胞的細胞巢與束狀構造組成，這些細胞具有泡狀細胞核、嗜鹼性核仁，以及嗜伊紅至透明的細胞質。常可見到多核巨細胞與黑色素。罕見的表淺型透明細胞肉瘤病例，在組織學上可能難以與原發性真皮黑色素瘤或黑色素瘤轉移區分。然而，與黑色素瘤不同，透明細胞肉瘤呈現特徵性的 EWSR1 重排；最常見為相互轉位 t(12; 22)(q13; q12)，產生 EWS–ATF1 融合基因。這些腫瘤傾向具侵襲性，具有高度的區域與遠端轉移可能性。
發生於藍痣的黑色素瘤（藍痣樣黑色素瘤）（Melanoma Arising in a Blue Nevus [Blue Nevus-Like Melanoma]）
藍痣樣黑色素瘤，亦稱為發生於藍痣的黑色素瘤，過去稱為惡性藍痣（malignant blue nevus），是一種罕見的真皮黑色素細胞腫瘤。它最常位於頭部，尤其是頭皮（圖 113.19）。腫瘤表現為藍黑色、位置深的結節，一般直徑 >1 cm。組織學上，良性細胞性藍痣（cellular blue nevus）的成分伴隨著由非典型紡錘形與雙極性樹突狀黑色素細胞構成的結節區域、有絲分裂象、壞死與噬黑色素細胞。臨床病程以高復發率與轉移率為特徵。相關的細胞性藍痣可能帶有 GNAQ 突變，較少為 GNA11 突變（見表 112.3），而在惡性部分則可偵測到 BAP1、SF3B1 與 EIFA1X 的突變。
原發性真皮黑色素瘤（Primary Dermal Melanoma）
雖然罕見，以真皮為基礎的黑色素瘤在組織學上可能模仿皮膚或淋巴轉移，臨床上外觀類似囊腫或其他真皮腫瘤。這些所謂的「原發性真皮黑色素瘤」的特徵是缺乏其上方表皮的侵犯，且無消退性特徵，並可能在一開始就被錯誤歸類為第三期或第四期黑色素瘤。雖然原發性真皮黑色素瘤呈現的平均 Breslow depth 為 3–9 mm（依研究而異），但目前證據意味著與相同分期的傳統原發性黑色素瘤相比，其預後較佳——值得注意的是估計 5 年存活率為 80%–100%。原發性真皮黑色素瘤與皮膚轉移之間的組織學區分可能具挑戰性，甚至不可能達成，因此臨床上排除轉移性疾病（常透過影像檢查）至關重要。已有描述指出，伴隨的真皮內痣（intradermal nevus）以及增生相關標記（cyclin D1、Ki-67 與 p53）呈現局部或弱免疫組織化學染色，可能是原發性真皮黑色素瘤的潛在鑑別特徵。
眼部黑色素瘤（Ocular Melanoma）
原發性眼部黑色素瘤相對罕見（佔所有黑色素瘤的 5%），可分為結膜黑色素瘤與葡萄膜黑色素瘤（虹膜、脈絡膜與睫狀體黑色素瘤）。葡萄膜黑色素瘤常（最多達 85%）帶有 GNA11 或 GNAQ 的體細胞活化突變。這些基因編碼 G 蛋白 α 次單元 q 類的成員。異三聚體 G 蛋白（heterotrimeric G proteins）參與 G 蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptors, GPCRs）與下游效應分子之間的訊息傳遞（見圖 65.14）。如先前所述，GNAQ 突變（比 GNA11 更常見）已在藍痣中被偵測到，但未見於皮膚黑色素瘤。
雖然診斷上一般不需要對原發腫瘤進行切片，但為預後判定之目的可加以考慮，且相較於單獨的細胞學檢查，較適合採用經由染色體分析或 GEP 的分子檢測。眼部黑色素瘤中具預後意義的染色體變化包括單體 3（monosomy 3）以及 8q 與 6p 的改變。單體 3 使 5 年存活率由約 100% 降至 <50%，而染色體 3 與 8 合併異常則與特別差的結果相關。然而，細針切片的染色體研究可能因腫瘤異質性所致的取樣誤差與技術失敗而受限。
葡萄膜黑色素瘤可依 15 個基因的 GEP 分為 Class 1（低轉移風險）與 Class 2（高轉移風險）。Class 1 葡萄膜黑色素瘤的 GEP 類似正常葡萄膜黑色素細胞，>95% 的病人在 4 年時無轉移。相對地，Class 2 葡萄膜黑色素瘤的 GEP 類似原始的神經／外胚層幹細胞，這些病人中 <20% 在 4 年時無轉移。BAP1 突變與 Class 2 葡萄膜黑色素瘤相關。
葡萄膜黑色素瘤的處置已轉向保留眼球的取徑，且未顯著影響病人存活。以質子束（proton beams）進行的放射治療已取代眼球摘除術（enucleation）成為標準治療。可惜的是，免疫檢查點抑制劑並未帶來類似於皮膚黑色素瘤所見的反應。Tebentafusp 是一種雙特異性接合物（bispecific engager），可藉由 gp100/HLA-A02:01 複合體將 CD3+ T 細胞與黑色素瘤細胞聚合在一起，已核准用於 HLA-A02:01 陽性成人的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤。以顯影劑增強磁振造影或超音波進行的監測影像檢查，主要針對肝臟，即葡萄膜黑色素瘤最常見的轉移部位。
黏膜黑色素瘤（Mucosal Melanoma）
黏膜黑色素瘤是罕見的病灶，可能發生於口腔、鼻咽、喉部與肛門生殖器黏膜。它們傾向發生於鱗狀上皮與柱狀上皮的黏膜皮膚交界附近，佔黑色素瘤的約 1%。據報告，多達 35% 的黏膜黑色素瘤為無黑色素性，使臨床診斷更加複雜。不令人意外地，這些腫瘤傾向在局部晚期階段才被診斷，並伴隨不良的預後。與 ALM 類似，黏膜黑色素瘤是黑色素瘤中基因上獨特的亞型。它們帶有比皮膚黑色素瘤更多且不同的 DNA 複製數變化，並可能帶有活化型 KIT 突變，這可能使腫瘤對 KIT 抑制藥物（例如 imatinib；見圖 113.1）敏感。然而，如同 ALM 的情況，迄今對 KIT inhibitors 的反應率仍有限。
圖 113-1：RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）與 PI3K–
Fig. 113.1 RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) and PI3K–
圖 113-14：惡性小痣（原位黑色素瘤，惡性小痣型）。
圖 113.14 惡性小痣（原位黑色素瘤，惡性小痣型）。A、C 一個早期惡性小痣表現為淺棕色斑片，帶有細微、不對稱的色素沉著，與一個色素變異顯而易見的較明顯病灶做比較。B、D 在皮膚鏡下可見毛囊開口被環狀色素沉著所包繞，稱為「圓中之圓（circle in a circle）」。B 中的發現較為細微，而 D 中可見少數菱形結構。E 鼻背上的色素性病灶，邊界不規則、呈淺至深棕色，且明顯不對稱。F 皮膚鏡顯示對應於被黑色素瘤細胞包繞之毛囊開口的環狀結構（「圓中之圓」）。Courtesy Claus Garbe, MD and Jürgen Bauer, MD.
圖 113-15：肢端小痣型黑色素瘤。
圖 113.15 肢端小痣型黑色素瘤。A 足底表面色素不規則的病灶。皮膚鏡發現包括不規則的瀰漫性色素沉著與平行脊模式（parallel ridge pattern）（見圖 112.14）。B 足跟上覆有結痂的粉紅色結節，在診斷之前曾以疣治療數個月。A, Courtesy Claus Garbe, MD and Jürgen Bauer, MD; B, Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz.
圖 113-16：甲母質黑色素瘤。
圖 113.16 甲母質黑色素瘤。A、B 甲板的縱向色素沉著在臨床上與皮膚鏡下皆不均質。組織學上，Breslow depth 為 0.7 mm。Courtesy Claus Garbe, MD and Jürgen Bauer, MD.
圖 113-17：無黑色素性黑色素瘤。
圖 113.17 無黑色素性黑色素瘤。A、B 一位女性病人右側肩胛部的膚色至淡粉紅色結節；腫瘤厚度為 4 mm。C 在皮膚鏡下，一些色素性球狀結構（globules）可讓人辨識此腫瘤為黑色素細胞病灶。點狀、針點狀與線狀不規則血管意味著黑色素瘤。Courtesy Claus Garbe, MD and Jürgen Bauer, MD.
圖 113-18：促結締組織增生型黑色素瘤的組織病理特徵。
圖 113.18 促結締組織增生型黑色素瘤的組織病理特徵。A 纖維母細胞性基質內排列鬆散的紡錘細胞（插圖）。在表皮與毛囊上皮中，可見原位黑色素瘤的變化並伴有非典型黑色素細胞的增生。請注意淋巴樣浸潤。B 真皮內 S100 陽性的紡錘細胞。Courtesy Lorenzo Cerroni, MD.
圖 113-19：發生於細胞性藍痣的黑色素瘤（藍痣樣黑色素瘤）。
圖 113.19 發生於細胞性藍痣的黑色素瘤（藍痣樣黑色素瘤）。亦可見衛星（淋巴）轉移。Courtesy Helmut Kerl, MD.