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其他黑色素瘤變異型 (Other Melanoma Variants)

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tags皮膚科, melanoma, amelanotic_melanoma, desmoplastic_melanoma, spitz_melanoma, uveal_melanoma, mucosal_melanoma, clear_cell_sarcoma
aliases黑色素瘤變異型, 無黑色素性黑色素瘤, 促結締組織增生型黑色素瘤, Desmoplastic melanoma, Ocular melanoma

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其他黑色素瘤變異型 (Other Melanoma Variants)

  • 有些皮膚黑色素瘤呈不尋常表現；部分由臨床特徵定義，部分由組織學發現定義。

無色素黑色素瘤 (Amelanotic Melanomas)

  • 大多數黑色素瘤在臨床上有色素，有助於視覺辨識與診斷；缺乏臨床上明顯色素者稱「amelanotic」。
  • 前述四大組織學亞型都可有無色素變異型，可混淆臨床診斷；辨識無色素黑色素瘤的皮膚鏡特徵有幫助。
  • 無色素的 SSM、NM 與 LMM 常因臨床懷疑基底或鱗狀細胞癌而被切片。
  • 無色素 ALM（含指甲下型）特別困難，可能被誤認為疣或 SCC。
  • 無色素黑色素瘤在預後或治療上與帶色素黑色素瘤並無不同。

具 Spitz 痣特徵的黑色素瘤 (Spitzoid melanoma 與 Spitz melanoma)

Spitzoid melanoma

  • 一個異質性類別，指組織形態上呈提示 Spitz 痣特徵的黑色素瘤 — 例如邊界清楚，以及不隨真皮延伸加深而成熟的上皮樣黑色素細胞。
  • 但與良性 Spitz 痣不同，spitzoid melanoma 可有下列特徵：
    • 臨床直徑大
    • 深部浸潤真皮或皮下
    • 真皮黑色素細胞明顯細胞異型
    • 病灶底部有分裂像

Spitz melanoma（2023 WHO 分類）

  • 在 spitzoid melanoma 類別中，Spitz melanoma 由 2023 WHO 分類依「遺傳特徵」定義為 Spitz 痣的惡性對應病灶。
  • 基因體分析顯示，許多 spitzoid melanoma 病例（即具 Spitz 痣形態特徵者）其實展現低 CSD 黑色素瘤的遺傳特徵，包含 Spitz 痣中通常不存在的 BRAF 與 NRAS 突變。
  • 相對地，Spitz melanoma 展現與 Spitz 譜系關聯更密切的獨特 MAPK 活化改變光譜，如涉及 HRAS、ALK、BAP1、ROS1、NTRK1/3 等的突變或融合。

Spitz melanocytomas（中間型病灶）

  • 一部分 spitzoid 病灶呈介於良性 Spitz 痣與黑色素瘤之間的組織病理特徵，可構成顯著診斷挑戰，尤其因這類病灶較常出現在兒童、青少年與年輕成人族群。
  • 2023 WHO 分類稱之為 Spitz melanocytomas；過去曾用多種名稱：
    • atypical Spitz tumors (ASTs)
    • melanocytic tumors of uncertain malignant potential (MelTUMPs)
    • spitzoid tumors of uncertain malignant potential (STUMPs)
  • 這些模糊病灶被認為具生物學上未定的行為，常以完全切除治療。
  • 部分 AST 可轉移至區域淋巴結，進一步混淆與黑色素瘤的區分。
  • 但 AST 一般病程比黑色素瘤良性，即使有淋巴結轉移；近年哨兵淋巴結切片 (SLNB) 對此類病灶的診斷與預後價值受到質疑。
  • 在缺乏廣泛接受的組織形態診斷標準下，已採取數種分子取徑試圖區分：免疫組化、FISH、CGH、GEP、NGS 分析。

硬化性黑色素瘤 (Desmoplastic Melanoma, DM)

  • 組織學定義：存在紡錘狀黑色素細胞與顯著的間質纖維化。
  • 臨床：典型為位於日曬皮膚的膚色、粉紅或紅色斑塊或結節。缺乏黑色素瘤的典型臨床發現可能導致診斷延遲。
  • 發生方式：
    1. 新生 (de novo)
    2. 與其上方的 LM、ALM 或其他放射狀生長期黑色素瘤合併
    3. 罕見於黏膜部位
  • 需深部組織標本以確立診斷 — 因腫瘤淺層部分呈細微或非診斷性發現，可能被誤認為疤痕的纖維化或其他紡錘細胞新生物。
  • 依腫瘤內硬化程度與紡錘狀黑色素細胞比例，分為：
    • 「純 (pure)」型：>90% 的腫瘤由硬化性間質中的紡錘細胞增生組成
    • 「混合 (mixed)」型：<90% 的腫瘤有硬化性間質，且局部有黑色素瘤細胞結節
    • 兩型臨床行為不同。
  • 與 SSM 及 LMM 亞型相比，DM 更具浸潤性，且診斷時典型較厚。
  • 切除不完全與局部復發常見。
  • 一部分 DM 可呈神經趨向性 (neurotropism，即神經周侵犯)，伴隨手術切除後較高的局部復發率；可考慮輔助放射治療以改善局部控制。
  • 預後：
    • 深部 DM 有顯著遠端轉移潛能，但傳統 T 分期傾向高估轉移可能性。
    • 配對厚度後，數項研究顯示純型 DM 的黑色素瘤特異性存活 (MSS) 優於其他黑色素瘤亞型。
    • 混合型的預後似比純型差，雖然資料略有衝突。
    • DM 的區域淋巴結轉移一般不常見，但混合型 DM 有淋巴結侵犯的可能性顯著高於純型，部分研究中其 SLNB 陽性率與傳統黑色素瘤相當。
    • 淋巴血管侵犯亦在混合型較常見。

清亮細胞肉瘤 (Clear Cell Sarcoma；「軟組織黑色素瘤 melanoma of soft parts」)

  • 不常見的軟組織惡性腫瘤，與黑色素瘤有相當的組織病理重疊：電子顯微鏡下有黑色素體，免疫組化表現 S100、HMB-45、Melan-A 與其他黑色素細胞標記。
  • 儘管組織病理與黑色素瘤高度相似（故稱「melanoma of soft parts」），確切的起源細胞仍未知，且臨床表現與傳統黑色素瘤不同。
  • 臨床：最常出現於青少年與年輕成人的遠端肢體，典型在深部軟組織內產生，與腱與筋膜 (aponeuroses) 相關。
  • 病理：由卵圓形至紡錘狀細胞的巢與束組成，核呈水泡狀、核仁嗜鹼性、細胞質嗜伊紅至清亮；常可見多核巨細胞與黑色素。
  • 罕見的淺層清亮細胞肉瘤在組織學上可能難與原發性真皮黑色素瘤或黑色素瘤轉移區分。
  • 關鍵鑑別（與黑色素瘤不同）：清亮細胞肉瘤呈特徵性的 EWSR1 重組；最常見為相互轉位 t(12;22)(q13;q12)，產生 EWS–ATF1 融合基因。
  • 這類腫瘤傾向侵略性，區域與遠端轉移可能性高。

藍色痣內衍生的黑色素瘤 (Blue nevus-like melanoma)

  • 亦稱 melanoma arising in blue nevus，過去稱 malignant blue nevus；為罕見的黑色素細胞真皮腫瘤。
  • 位置：最常見於頭部，特別是頭皮。
  • 臨床：藍黑色、位置深的結節，一般直徑 >1 cm。
  • 組織學：良性細胞性藍色痣的成分伴隨結節狀區域，含異型紡錘形與雙極樹突狀黑色素細胞、分裂像、壞死與噬黑色素細胞。
  • 臨床病程：復發率與轉移率高。
  • 分子：伴隨的細胞性藍色痣可有 GNAQ（或較少見 GNA11）突變；惡性部分內可偵測到 BAP1、SF3B1、EIFA1X 突變。

原發性真皮黑色素瘤 (Primary Dermal Melanoma)

  • 罕見；以真皮為基底的黑色素瘤，組織學上可模擬皮膚或淋巴轉移，臨床上外觀類似囊腫或其他真皮腫瘤。
  • 特徵：缺乏上方表皮侵犯，且無退化特徵；一開始可能被誤分類為 stage III 或 IV 黑色素瘤。
  • 平均 Breslow 深度 3–9 mm（依研究而異），但現有證據提示與同等分期的傳統原發性黑色素瘤相比預後較好 — 值得注意的是估計 5 年存活率 80%–100%。
  • 原發性真皮黑色素瘤與皮膚轉移的組織學區分可能困難甚至不可能，臨床上排除轉移性疾病（常經影像）為必要。
  • 可能的區別特徵：發現伴隨的真皮內痣，以及增殖相關標記（cyclin D1、Ki-67、p53）的免疫組化染色為局部或弱陽性。

眼部黑色素瘤 (Ocular Melanoma)

分類與分子

  • 原發性眼部黑色素瘤相對罕見（占所有黑色素瘤的 5%），分為結膜黑色素瘤與葡萄膜黑色素瘤（虹膜、脈絡膜、睫狀體黑色素瘤）。
  • 葡萄膜黑色素瘤高達 85% 帶有 GNA11 或 GNAQ 的體細胞活化突變。
    • 這些基因編碼 G 蛋白 α 次單元 q 類的成員；異三聚體 G 蛋白參與 G 蛋白偶合受體 (GPCRs) 與下游效應子之間的訊息傳遞。
    • 如前所述，GNAQ 突變（比 GNA11 更常見）在藍色痣被偵測到，但在皮膚黑色素瘤則無。

預後判定

  • 原發腫瘤切片一般非診斷所需，但可為預後判定目的而考慮；分子檢測（染色體分析或 GEP）優於單獨細胞學。
  • 具預後意義的染色體變化：
    • monosomy 3
    • 8q 與 6p 的改變
  • monosomy 3 使 5 年存活率從約 100% 降至 <50%；第 3 與第 8 號染色體異常合併存在與特別差的結果相關。
  • 但細針切片的染色體研究可能因腫瘤異質性造成的取樣誤差與技術失敗而受限。
  • 依 15 個基因的 GEP 分為兩類：
    • Class 1（低轉移風險）：GEP 類似正常葡萄膜黑色素細胞，>95% 病人在 4 年時無轉移。
    • Class 2（高轉移風險）：GEP 類似原始神經／外胚層幹細胞，這些病人在 4 年時無轉移者 <20%。
    • BAP1 突變與 Class 2 葡萄膜黑色素瘤相關。

治療

  • 葡萄膜黑色素瘤的處置已轉向保眼取徑，未顯著影響病人存活。
  • 質子束放射治療 (radiotherapy with proton beams) 已取代眼球摘除成為標準治療。
  • 遺憾的是免疫檢查點抑制劑並未帶來與皮膚黑色素瘤相似的反應。
  • Tebentafusp：一種雙特異性接合劑 (bispecific engager)，以 gp100/HLA-A*02:01 複合體把 CD3+ T 細胞與黑色素瘤細胞聚在一起；已核准用於 HLA-A*02:01 陽性成人的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤。
  • 監測影像（對比增強磁振造影或超音波）主要針對肝臟 — 葡萄膜黑色素瘤最常見的轉移部位。

黏膜黑色素瘤 (Mucosal Melanoma)

  • 罕見病灶，可發生於口腔、鼻咽、喉、肛門生殖器黏膜。
  • 傾向發生在鱗狀與柱狀上皮的黏膜皮膚交界附近。
  • 占黑色素瘤的約 1%。
  • 據報告高達 35% 的黏膜黑色素瘤是無色素的，進一步複雜化臨床診斷。
  • 不意外地，這類腫瘤傾向在局部進行性階段才診斷，預後差。
  • 分子：與 ALM 相似，黏膜黑色素瘤是基因上獨特的亞型 — 帶有比皮膚黑色素瘤更多且不同的 DNA 拷貝數變化，且可帶 KIT 活化突變，理論上可使腫瘤對 KIT 抑制藥物（如 imatinib）敏感。
  • 但與 ALM 相同，至今對 KIT 抑制劑的反應率有限。


圖 113-17：無色素黑色素瘤。A、B 女性病人右肩胛部膚色至淺粉紅色結節；腫瘤厚度為 4 mm。C 皮膚鏡下部分帶色素的球狀結構讓人得以辨識此腫瘤為黑色素細胞病灶；點狀、punctate 與線狀不規則血管提示黑色素瘤。


圖 113-18：硬化性黑色素瘤的組織病理特徵。A 纖維母細胞性間質內排列鬆散的紡錘細胞（插圖）。表皮與毛囊上皮內有原位黑色素瘤的變化，伴異型黑色素細胞增生；注意淋巴浸潤。B 真皮內 S100 陽性的紡錘細胞。


圖 113-19：細胞性藍色痣內衍生的黑色素瘤（blue nevus-like melanoma）。同時存在衛星（淋巴）轉移。