處置（MANAGEMENT）
過去十年間，隨著有助於診斷的分子檢測出現，加上針對 BRAF 突變型黑色素瘤的標靶治療與免疫檢查點阻斷等改變典範的用法，皮膚黑色素瘤的處置已迅速改變。
原發性黑色素瘤的處置（第 I 與 II 期）（Management of the Primary Melanoma [Stage I and II]）
在組織學診斷之後，原發性皮膚黑色素瘤部位應以由腫瘤厚度所決定的適當手術邊界重新切除（表 113.16）。切除邊界的理論基礎，在於黑色素瘤細胞具有從腫瘤起源處遷移出去的能力，亦即黑色素瘤的延伸範圍可能比肉眼可見者更寬或更深。主要目標是預防局部復發，包括持續性疾病型（persistent disease-type）與衛星（淋巴）轉移。
自 1980 年起，數項前瞻性 RCT 促成手術邊界的演變，儘管這些研究除一項例外，皆排除了 MIS 以及位於肢端與頭頸部位的侵襲性黑色素瘤。在較早的年代，侵襲性黑色素瘤常以 5 cm 的寬廣邊界切除，與腫瘤厚度無關。隨後一項 WHO 隨機試驗顯示，對厚度 <1 mm 的黑色素瘤以及深度達 2 mm 的黑色素瘤而言，1 cm 手術邊界（與 3 cm 邊界相比）安全且有效。後續一項聚焦於中等厚度黑色素瘤（1 至 4 mm）的 RCT 發現，2 cm 邊界
在預防局部轉移性復發上與 4 cm 邊界同樣有效。另一項 RCT 在中位追蹤 19.6 年時證實 2 cm 切除邊界對厚型黑色素瘤（厚度 >2 mm）的長期安全性，實質上確認了 T3／T4 黑色素瘤最大為 2 cm 的手術邊界。雖然目前對 MIS（典型上以 0.5 至 1 cm 邊界切除）並無隨機試驗證據，且關於 T1 黑色素瘤最佳手術邊界的證據亦不足，但國際專家委員會已產出相當一致的指引，摘要於表 113.16。
在解剖上受限的部位，例如臉部、耳朵、指趾與黏膜，手術邊界可較窄以保留功能及／或美觀。對於臉部的 MIS，其典型上為 LM／CSD 型，可採用莫氏顯微手術（Mohs micrographic surgery, MMS）或使用永久切片的分期切除技術，以提供完整的環周周邊與深部組織學邊界評估（complete circumferential peripheral and deep histologic margin assessment, CCPDMA），同時提供盡可能最窄的邊界。同時，MIS, LM 型的亞臨床延伸可能需要 1 cm 或更大的邊界才能達成完整的組織學清除。同樣地，小痣樣的肢端與黏膜黑色素瘤在臨床上常界線不清且本質上為多發灶性。因此，這些黑色素瘤亞型的局部復發較為頻繁。
莫氏顯微手術（Mohs micrographic surgery, MMS）
在美國，MMS 用於黑色素瘤的使用量在過去二十年間幾乎增加為三倍。如先前所述，MMS 與使用石蠟包埋永久切片分析的分期切除，可考慮用於 MIS, LM 型的治療，特別是在頭頸部區域，以及肢端部位的 MIS。在這些具有顯著光傷害且手術上具挑戰性的部位運用 CCPDMA，已與較低的持續性疾病型局部復發率相關。使用冷凍切片免疫組織化學檢測 MART-1 或其他黑色素細胞標記，已進一步改善術中對腫瘤清除的評估，儘管慢性日光損傷情境下的黑色素細胞增生可能使邊界的組織病理判讀複雜化。對於位於解剖上不受限部位（例如軀幹、肢體）及／或具有明確臨床邊界（例如表淺擴散型）的 MIS，典型上施行 5 mm 手術邊界，且一般不需要 MMS／CCPDMA 來達成組織學清除。
MMS 用於侵襲性黑色素瘤的角色仍具爭議。支持者主張 CCPDMA 常導致手術邊界大於傳統切除所建議者，確保腫瘤完全切除。對 National Cancer Database（NCD）的回溯性分析顯示，頭頸部薄型（T1a）侵襲性黑色素瘤以 MMS 治療者，相較於以 >1 cm 邊界切除者，整體存活（以全因死亡率衡量）較佳，但重要的是，NCD 並未評估 MSS。其他使用 SEER 與 NCD 資料的回溯性研究則發現 MMS 與標準切除之間的 MSS 比率相似，意味著 MMS 在黑色素瘤治療中至少具有非劣性。值得注意的是，這些研究並未提供關於所採用之特定 MMS 技術、確切手術邊界或其他治療細節、局部復發型別（持續性疾病 vs 衛星病灶形成），以及 MSS 比率的資訊。
較近期一項系統性回顧與統合分析評估了近 14 000 例頭頸部黑色素瘤（100 篇已發表研究）在 MMS、分期切除或傳統 WLE 後的局部復發；其中 51.0%（7138 例）以 WLE 治療，34.5%（4826 例）以 MMS 治療，14.5%（2034 例）以分期切除治療。局部復發率以 MMS 最低（0.61%；95% CI, 0.1%–1.4%），其次為分期切除（1.8%；95% CI, 1.0%–2.9%）與 WLE（7.8%；95% CI, 6.4%–9.3%），儘管局部復發的定義與侵襲性黑色素瘤的比例各異，各研究間有顯著的異質性。後續一項對 MMS／分期切除文獻之品質與資料報告的批判性回顧指出，採用修改版「非隨機介入研究的偏誤風險」（risk of bias in non-randomized studies of interventions, ROBINS-I）準則時，98% 符合分析資格的出版品存在嚴重或關鍵性偏誤。作者引述指出，需要更長的追蹤期間、明確的腫瘤分類，以及前瞻性、隨機的研究設計，以提升未來研究的品質。
目前正提議進行大型、前瞻性的 MMS 與其他邊界控制技術相對於傳統切除的正面對決比較。目前，尚無足夠證據支持國家指引建議使用 MMS 治療侵襲性黑色素瘤。現行 NCCN 指引確實認可全面性組織學邊界評估對 MIS、LM／CSD 與肢端型，以及位於解剖受限部位之微侵犯性（T1a）LMM 的價值。預期進一步的研究將形成更大的共識。
外用 imiquimod（Topical imiquimod）
另一個爭論領域是以外用 imiquimod（一種 Toll-like receptor [TLR]-7 促效劑）而非手術切除來治療 LM。一項重要的區別在於其用於初始治療情境（取代手術切除）相對於輔助情境（在已施行最佳手術之後）。初始治療最常用於功能或預期壽命有限及／或有共病症而無法接受手術切除的年長病人，此外也用於手術移除會導致毀容的臉部病灶。當手術邊界在組織學上狹窄（≤1 mm）或被橫斷，但臨床上未見殘留腫瘤時，可開始輔助性使用 imiquimod。Imiquimod 亦可作為新輔助（neoadjuvant）治療，以在術前縮小腫瘤。
由於大多數已發表的研究為病例系列，在下列方面存在顯著差異：(1) 塗抹的頻率與持續時間；(2) 治療前與治療後的疾病評估；(3) 合併療法的使用（例如冷凍治療、外用 5-fluorouracil）；以及 (4) 追蹤監測的期間。在兩項描述以 imiquimod 作為 2 mm 邊界分期切除前新輔助治療的研究中，報告了 82%–83% 的組織學清除率與 4% 的復發率；然而，由於已先施行了切除式切片，imiquimod 的使用實際上性質上更接近輔助治療。
在近期的分析中，當 imiquimod 作為初始治療且平均追蹤時間相近時，報告的臨床清除率為 72%–84%。在一項針對經部分環鑽切片診斷之 LM 的單臂第二期試驗中，每週塗抹 5 天、持續 12 週後的組織學清除率略低，為 37%。然而，在切除檢體中區分殘留的 LM 與日光性黑色素細胞增生，是此研究中被指出的挑戰，且該研究並未評估長期反應率。在一項納入 89 位 MIS, LM 型病人的開放標籤、非隨機前瞻性研究中，治療至出現顯著發炎為止並追蹤中位數 4.8 年，有 16 位（18%）復發；病灶內黑色素細胞數目較多（於切片檢體中計數）與局部復發風險增加有關。近期兩項系統性回顧意味著累積劑量與治療強度的重要性，每週 >5 次、至少 60 次的 imiquimod 塗抹與最高的完全臨床與組織學清除可能性相關。
在輔助情境，亦即手術之後，一項回溯性研究中的臨床清除率為 94%，平均追蹤 43 個月。當 5 mm 邊界的分期手術切除不可行、被病人拒絕，或在組織學上未能清除腫瘤時，以 imiquimod 相對於放射治療作為 LM 二線治療的比較，目前正在澳洲的一項 RCT 中進行研究（RADICAL Trial, www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02394132）。
第 II 期黑色素瘤的輔助治療考量（Adjuvant Therapy Considerations for Stage II Melanoma）
根據一項第三期、隨機、雙盲試驗的結果，輔助性 pembrolizumab 近期獲核准用於已切除的第 IIB 期（T3b／T4aN0）與 IIC 期（T4bN0）黑色素瘤。該試驗納入 976 位 ≥12 歲的病人，他們接受了 SLNB 的病理分期以確認淋巴結陰性狀態。他們接受輔助性 pembrolizumab（200 mg IV 每 3 週一次）治療一年（17 個週期）相對於安慰劑。在中位追蹤 20.9 個月時，輔助性 pembrolizumab 顯著降低復發或死亡的風險（風險比 0.61，95% CI, 0.45–0.82）；18 個月無復發存活率在 pembrolizumab 組為 85.8%，安慰劑組為 77.0%。兩個研究組觀察到相似的生活品質指標，以及可管理的免疫毒性——16% 的病人發生第 3–4 級免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irEAs），與第 III 期黑色素瘤的輔助免疫治療試驗相似。然而，建議仔細討論風險／效益比並轉介腫瘤內科，以決定最適合接受輔助治療的第 II 期黑色素瘤病人。
局部復發（Local Recurrences）
理解下列兩者間的生物學差異至關重要：因原發腫瘤切除不足所致的局部復發（稱為持續性疾病型或「真正的」局部復發），以及因疤痕內或其周圍的淋巴轉移所致者（稱為衛星病灶形成，satellitosis）。持續性疾病型局部復發緊鄰手術切除疤痕，在組織學上以原位及／或放射狀生長期定義，並應依復發病灶的 Breslow thickness 以手術方式處置（圖 113.28A）。局部衛星復發是位於切除疤痕內或鄰近（≤2 cm）處的淋巴管內復發，不過 AJCC-8 認為此距離是任意訂定的，因為衛星轉移與途中（淋巴）轉移具有相似的存活結果（圖 113.29）。重要的是，局部衛星復發會將黑色素瘤重新分類為第 III 期，因而促成經由影像的分期、轉介進行 WLE 與可能的 SLNB，以及輔助治療的討論。
亞臨床延伸頻率較高的黑色素瘤，例如肢端小痣型、LM，其持續性疾病型局部復發的風險較高（圖 113.28A-C 與 113.30），而較厚、有潰瘍、有絲分裂率較高，及／或有淋巴血管侵犯的黑色素瘤，儘管先前有足夠的手術邊界，其轉移性局部復發（衛星病灶）的風險仍增加。具有「純型」促結締組織增生組織學、廣泛神經周圍侵犯／嗜神經性，及／或位於頭頸部的厚型促結締組織增生型黑色素瘤，可能顯現任一型別的局部復發（圖 113.28D），因此有時會考慮在初次切除後施行輔助性放射治療。
衛星病灶形成表現為黑色素瘤疤痕內或緊鄰其周圍（一般在 2 cm 內）的一個或多個硬化丘疹結節，並與途中、區域與遠端轉移的發生強烈相關。如先前所述，衛星復發會將黑色素瘤重新分類為第 III 期，並須考慮後續的全身性治療。若局部復發源自原發性黑色素瘤切除不完全（即持續性疾病），只要復發的原位及／或放射狀生長期腫瘤能迅速重新切除且無淋巴結或遠端疾病的證據，並無證據顯示病人存活會受到不利影響。
黑色素瘤的局部復發，特別是持續性疾病型，可能在原發病灶切除後數年（罕見情況下數十年）才發生。當先前經組織學診斷為黑色素細胞痣的病灶在移除後超過兩年於局部復發時，應考慮重新評估是否可能為黑色素瘤。
區域轉移性黑色素瘤的處置（第 III 期）（Management of Regional Metastatic Melanoma [Stage III]）
在約 70% 的病人中，黑色素瘤的轉移擴散為局部區域性，亦即侷限於原發性黑色素瘤部位、其引流淋巴結，以及原發腫瘤與區域淋巴結之間的淋巴管。局部區域轉移可能表現為臨床上隱匿的淋巴結微轉移、臨床上明顯（即可觸及）的淋巴結巨轉移，或衛星／途中轉移（上文已討論）。絕大多數第 III 期病人是在 SLNB 之後被辨識出具有顯微性淋巴結疾病。
前哨淋巴結切片（SLNB）與完整淋巴（Sentinel lymph node biopsy [SLNB] and completion lymph）
SLNB 於 1990 年代引入，作為判定黑色素瘤是否已顯微性擴散至區域淋巴結的方法，其依據是黑色素瘤細胞被推定會從原發腫瘤遷移至最初引流的區域淋巴結。SLNB 此後取代了選擇性淋巴結廓清術（elective lymph node dissection, ELND）；在四項多中心、隨機、前瞻性試驗未能顯示接受 ELND 加廣泛切除的病人相較於單獨廣泛切除有存活益處之前，ELND 曾被視為中等厚度黑色素瘤的標準照護。
在臨床上淋巴結陰性、深度 >1 mm 的皮膚黑色素瘤病人中，約 15%–20% 在 SLNB 上會顯現顯微性淋巴結侵犯。腫瘤厚度較大以及原發性黑色素瘤具有其他不利的組織學特徵（例如潰瘍、高有絲分裂指數、淋巴血管侵犯）時，SLNB 陽性率會提高。SLNB 最好在與手術切除同一次手術中執行。術前進行淋巴管描繪（lymphatic mapping），使用注射至黑色素瘤切片部位周圍皮膚的 technetium sulfur colloid 及／或藍色染劑，以辨識淋巴結區域內最先引流的淋巴結。淋巴閃爍攝影（lymphoscintigraphy）顯示特定黑色素瘤部位的淋巴引流模式，並可與 3D CT 影像結合。腫瘤典型上引流至一個淋巴結區域以及該區域內的 1–2 個淋巴結，儘管在淋巴引流重疊的區域（例如軀幹中段或頭頸部）可能有多個引流淋巴結區域。
前哨淋巴結在術中定義為：(1) 依觸診判定任何病理性腫大的淋巴結；(2) 被染成藍色的淋巴結（在注射染劑之後）；(3) 放射性示蹤劑放射量最高的淋巴結；以及 (4) 任何放射量 ≥ 最高放射量淋巴結之 10% 的淋巴結。術中在
淋巴結區域上方做一小切口，運用視診、觸診與手持式伽瑪計數器來辨識並將前哨淋巴結完整移除，隨後進行組織病理檢查，透過細胞形態學與免疫組織化學分析辨識顯微性的腫瘤沉積。
前哨淋巴結的病理分期被視為厚度 ≥1 mm 之原發性皮膚黑色素瘤分期與預後判定的標準。眾多出版品已辨識出前哨淋巴結狀態為存活與復發最強的預後因子。對於厚度 ≥1 mm 的黑色素瘤，全球實務指引以及 AJCC 與 UICC 皆建議進行病理淋巴結分期，同時考量病人因素如年齡、功能狀態與預期壽命（見表 113.11 與 113.12）。舉例而言，若病人有失智症等醫療狀況，或有排除全身麻醉或提高手術風險的共病因素，則放棄 SLNB 是合理的。
SLNB 對較薄（T1）黑色素瘤的角色較不明確。可在 AJCC-8 T1b 黑色素瘤（<0.8 mm 伴潰瘍，或 0.8–1.0 mm 有或無潰瘍）中加以考慮，儘管此群體的 SLNB 陽性率仍相對偏低。T1a 黑色素瘤（<0.8 mm 且無潰瘍）鮮少顯現高有絲分裂指數（>2/mm）或淋巴血管侵犯。然而，若這些組織學因子明顯存在，亦可考慮 SLNB，特別是在較可能追求輔助治療及／或監測影像的年輕病人。
除了 MSLT-1 試驗中具區域淋巴結疾病的特定次族群之外，SLNB 尚未被證實可改善整體存活，並被視為預後性而非治療性的手術。然而，經由 SLNB 辨識出隱匿的第 III 期疾病，如今使得能施行可改善無復發存活的輔助治療，並可能最終帶來 MSS 的提升。SLNB 的風險包括與全身麻醉相關者、手術部位血清腫（seroma）、感染，以及罕見的肢體淋巴水腫。
在兩項 RCT（DeCOG 與 MSLT-2）未能顯示 SLNB 陽性病人接受 CLND 相較於接受觀察但以區域淋巴結超音波檢查追蹤者具有整體存活益處之後，全球在 SLNB 陽性後進行完整淋巴結廓清術（completion lymph node dissection, CLND）的做法已減少。依現行 NCCN 指引，在具備放射學專業的情況下，對 SLNB 陽性病人一般建議以監測性淋巴結超音波（或斷層影像）取代 CLND，但影像檢查無法提供關於非前哨淋巴結狀態的病理資訊。
皮膚衛星與途中轉移（Skin satellite and in-transit metastases）
如先前所述，衛星與途中轉移發生於原發性黑色素瘤與引流淋巴結區域之間的淋巴管內。它們代表第 III 期疾病，並與區域淋巴結及遠端轉移發生風險的增加有關。
過去，衛星／途中轉移的首選治療是手術，但如今若病灶眾多或範圍廣泛而最初無法手術切除，則可以新輔助方式使用病灶內注射的免疫活化注射劑，例如 talimogene laherparepvec（TVEC）與 TLR9 促效劑 tilsotolimod，及／或全身性治療。TVEC 是一種經基因工程改造的疱疹病毒，可在癌細胞內複製，使其破裂並產生 GM-CSF，從而刺激針對癌症的免疫反應。對於局部無法切除的疾病，且病人希望避免全身性新輔助治療副作用者，TVEC 可能是適當的選擇。TVEC 的 FDA 核准是基於一項第三期研究，該研究顯示 32% 的反應率，其中 17% 達到完全緩解；其他研究則顯示反應率高達 88%。TVEC 亦已被研究與免疫檢查點抑制劑併用。
對於肢體上的多發途中轉移，以 melphalan（合併或不合併 tumor necrosis factor, TNF）進行的隔離肢體灌注（isolated limb perfusion）具有緩和治療的價值。此手術可能具治癒性，其證據為所報告的 5 年與 10 年存活率分別為 40% 與 30%。然而現今，病灶內與全身性免疫療法以及標靶藥物較常被採用。
臨床上可偵測的區域淋巴結轉移（Clinically detectable regional lymph node metastases）
若區域淋巴結轉移在臨床上（即可觸及）或經由影像被診斷，建議進行確認性的粗針切片或細針抽吸。治療性淋巴結廓清術（therapeutic lymph node dissection, TLND）已被視為大體積區域淋巴結腫大的標準治療，包含對受侵犯淋巴結區域進行解剖上完整的廓清。TLND 的範圍可依淋巴結受侵犯的解剖區域加以調整。雖然 TLND 一直是大體積淋巴結腫大局部區域控制的標準照護，但對於臨床上明顯／巨觀性淋巴結疾病（以及可切除的遠端轉移）的處理方式，如今已包含在手術切除前施行新輔助免疫治療與標靶治療。
輔助治療（Adjuvant therapy）
輔助治療的目標是消除臨床上不明顯的微轉移，主要用於已切除的高風險第 II 或 III 期黑色素瘤，偶爾也用於已切除的第 IV 期黑色素瘤。在更有效的全身性治療出現之前（見下文），以化學治療與免疫刺激劑如卡介苗（bacille Calmette–Guérin, BCG）或 Corynebacterium parvum 所獲得的成功有限。後者之所以被嘗試，是因為發現黑色素瘤細胞表現可被免疫系統辨識的腫瘤抗原。1995 年，FDA 核准高劑量干擾素 alpha（interferon alpha, IFN-α）用於第 IIB 與 III 期黑色素瘤的輔助治療（依當時的 AJCC 分期），並於 1998 年核准高劑量 interleukin 2（IL-2）用於無法切除的黑色素瘤。類流感症狀（包括嚴重的倦怠感）與憂鬱常導致 IFN-α 的劑量減少，而 IL-2 則與低血壓及微血管滲漏症候群（capillary leak syndrome）有關。在 2010 年代之前，輔助性 IFN-α（歐洲為低劑量與中劑量，美國為高劑量）是已切除第 III 期黑色素瘤的標準治療。
基於黑色素瘤中基因突變（包括 BRAF V600E）的發現，治療策略出現了典範轉移。BRAF 與 MEK inhibitors 的合併療法最初獲核准用於無法切除的第 III 與 IV 期黑色素瘤，而在 2018 年，dabrafenib 加 trametinib 獲核准用於已切除之第 III 期 BRAF V600 突變疾病的輔助治療。第二項關鍵發現是免疫檢查點阻斷選擇性刺激已活化 T 細胞的能力（見下文）。這最終促成 anti-CTLA-4（ipilimumab）與 anti-PD-1 抗體（nivolumab、pembrolizumab）獲核准作為已切除第 III 期黑色素瘤的輔助治療。基於在關鍵性前瞻隨機試驗中證實了持久的無復發存活，輔助治療被視為適當的高風險已切除第 III 期與第 IV 期黑色素瘤病人的標準治療選項，儘管迄今尚未有整體存活益處的報告。
遠端轉移的處置（第 IV 期）（Management of Distant Metastases [Stage IV]）
過去十年間，有效的標靶與免疫療法已徹底革新晚期黑色素瘤的治療，帶來無復發存活與整體存活的顯著改善。對口服激酶抑制劑（最初以 BRAF 為標的）的反應快速且反應率高，但抗藥性的產生是個問題。另一方面，免疫檢查點抑制劑的反應速度較慢（雙重 anti-CTLA-4/PD-1 阻斷除外），但反應往往持久。在這些療法引入之前，第 IV 期黑色素瘤的預後不佳，5 年存活率 <10%，存活中位數約 9 個月。在 AJCC 次分期之間可觀察到存活差異，僅有軟組織轉移者（M1a）預後優於內臟與 CNS 轉移者（M1b、M1c、M1d）。對於這其中每一個疾病部位，亦即跨越各 M 分類，異常的 LDH 濃度皆與較差的預後相關，轉移數目較多、多器官侵犯與診斷時年齡較大亦然（見表 113.11）。在少數僅有一或兩個器官受少數轉移侵犯的病人中，可考慮以治癒為目的之手術或其他消融治療策略。
手術（Surgery）
儘管黑色素瘤傾向擴散至多個器官，切除有限的轉移灶（轉移灶切除術，metastasectomy）可能提供緩和治療與潛在的長期存活益處。眾多研究已證實，接受轉移性黑色素瘤完全切除的病人具有明確且持久的存活優勢，特別是孤立的肺部、淋巴結或皮膚轉移，儘管現代的全身性治療取徑亦是一種選項。對預後有正面影響的因素是孤立的非內臟轉移，以及具有乾淨手術邊界的完全切除。對於某些適應症，例如孤立的肺部轉移，手術治療後 5 年存活中位數可接近 30%，而輔助性全身治療可進一步改善無復發存活。對於腦部轉移，單獨手術切除可將存活中位數延長至約 10 個月，並顯著改善生活品質，但現今立體定位放射手術（stereotactic radiosurgery）與全身性治療同樣常被採用（見下文）。雖然標靶與免疫治療已成為可切除與無法切除之第 IV 期黑色素瘤的標準照護，但目前仍有針對合併取徑的研究進行中，包括手術前的新輔助全身性治療。
放射治療（Radiation therapy）
雖然放射治療（radiation therapy, RT）鮮少有用於局限性皮膚黑色素瘤的適應症，但它可用於無法切除之 MIS, LM 型的初始治療，以及用於高復發風險之促結締組織增生型黑色素瘤的輔助情境。過去，輔助性 RT 於大體積淋巴結疾病手術切除後常規給予，但後來在一項大型國際 RCT 中發現其並無無復發存活或整體存活的益處。長期追蹤確實證實 RT 對改善淋巴結區域局部控制的益處，但代價是短期與長期的不良副作用。對於第 III 期疾病，RT 的使用已大致被改良的輔助性全身治療所取代。
在第 IV 期黑色素瘤，RT 主要用於緩解無法治癒疾病病人與遠端轉移相關的症狀。具體適應症包括疼痛控制以及脊髓壓迫、受轉移侵犯骨骼的穩定，與腦部轉移。後者典型上以立體定位放射手術與分次立體定位放射治療處理；相較於全腦放射治療，這些方法因療效較佳且副作用特性較好，被優先用於初始與輔助治療。全腦放射治療則保留用於立體定位放射手術不可行或全身性治療失敗時的緩和治療。
全身性治療（Systemic therapy）
全身性治療是遠端轉移病人治療的主軸，手術與 RT 扮演較有限的角色（見上文）。以 BRAF 與 MEK 為標的之小分子激酶抑制劑，以及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs），兩者皆已徹底革新治療策略（表 113.17）。這些療法遠優於化學治療與全身性 IL-2，且一般毒性較低，並被視為無法切除之第 III 與 IV 期黑色素瘤的第一線治療。臨床試驗已經或正在評估將 ICIs 與 BRAF／MEK inhibitors 合併或依序給予的治療方案，
以及脈衝式給予標靶藥物以改善療效、對抗抗藥性並減少副作用的可能優勢。值得注意的是，當 BRAF inhibitors 在 ICIs 之後不久給予時，曾觀察到嚴重的藥物過敏反應，約 20% 的病人符合 DRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，藥物反應伴嗜酸性球增多與全身症狀）的準則，相較之下，未經 ICI 前置給藥而接受 BRAF inhibitors 的病人為 5%。
腫瘤基因分型顯示，約 45% 的皮膚黑色素瘤帶有 BRAF 的活化突變，約 15% 帶有 NRAS 的活化突變，導致調控細胞增生的 RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）訊息傳遞路徑的組成性活化（見圖 113.1）。BRAF 中一個特定的點突變，導致密碼子 600 處以 glutamic acid（E）取代 valine（V），因而稱為 V600E，佔 BRAF 突變的 90%。自 2011 年起，已有三種選擇性標的突變型 BRAF 激酶的小分子抑制劑獲 EMA 與 FDA 核准。核准是基於第三期臨床試驗的結果，這些試驗最初將 dabrafenib 與 vemurafenib 和 dacarbazine（DTIC）做比較。
三種 BRAF inhibitors——vemurafenib、dabrafenib 與 encorafenib——顯現相似的快速治療反應與副作用特性（見表 21.16），儘管對 UVA 的光敏感性與發熱分別以 vemurafenib 與 dabrafenib 較常見。可惜的是，接受 BRAF inhibitor 單一療法的病人在平均六個月的治療後會發生腫瘤抗藥性。此外，由於在帶有野生型 BRAF 且常伴 RAS 突變的角質形成細胞中出現 MAPK 路徑的矛盾性活化（paradoxical activation），接受 BRAF inhibitor 單一療法的病人中，最多達 25% 會發生皮膚 SCC 與角化棘皮瘤（keratoacanthomas）。
對選擇性 BRAF inhibitors 產生抗藥性的機轉包括 MEK 活性增加（經由突變活化或 COT 的過度表現），以及截斷型 BRAF 的表現（其會二聚化並活化 MAPK 路徑）與血小板衍生生長因子的過度表現。因此，為了延緩抗藥性的產生，MEK inhibitors 會與 BRAF inhibitors 併用（見表 113.17）。由於此激酶抑制劑合併療法將產生治療抗藥性的平均時間延長至 10 個月並改善療效，它被視為局部晚期或轉移性 BRAF 突變型黑色素瘤的標準照護。重要的是，選擇性 BRAF inhibitors 的皮膚副作用，包括鱗狀乳頭瘤（squamous papillomas）、蹠部角化與皮膚 SCC，在雙藥治療方案下顯著減少。對於黑色素瘤帶有活化型 BRAF（V600）突變的病人，當危及生命的情況需要快速臨床反應時，可使用初始的合併標靶治療，但一般而言，無論突變狀態為何，ICIs 通常被優先作為第一線治療242a。
在帶有 NRAS 突變的病人，BRAF inhibitors 無效，但給予 MEK inhibitor 單一療法可在約 25% 的病人中產生客觀的腫瘤反應。有一個黑色素瘤病人次群體，尤其是那些患有肢端小痣型或黏膜黑色素瘤者，帶有 KIT 的擴增及／或突變，導致 KIT 受體活性增強並具備潛在的標靶治療可能（見上文與圖 113.1）。
免疫治療的基礎概念是免疫系統能夠對抗癌症，而黑色素瘤是原型性且免疫原性最高的惡性腫瘤之一。因此，藉由輸注免疫系統的效應者，例如抗體、細胞激素或殺手細胞，或許可達成治療效果。ICIs 的出現不僅改變了黑色素瘤的治療，也對眾多其他癌症產生正面影響。其他抗黑色素瘤免疫療法包括溶瘤製劑的注射（見上文）、癌症疫苗接種，以及過繼性細胞治療（adoptive cell therapy）。在後者中，非清髓性淋巴球清除化學治療之後，輸注擴增的自體腫瘤浸潤淋巴球。
免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade） 目前，ICIs 被視為無法切除之第 III 或 IV 期疾病病人的第一線治療，無論有無活化型 BRAF 突變。雖然 anti-CTLA-4 抗體 ipilimumab 是首個獲 FDA 與 EMA 核准用於晚期黑色素瘤者（見表 113.17），但它大致已被 anti-PD-1 抗體（nivolumab、pembrolizumab）所取代。作為單一藥物，後者與單獨的 ipilimumab 相比具有較佳的療效與較低的毒性。合併 anti-CLTA-4／-PD-1 阻斷亦被視為第一線，並與顯著更高的反應率相關，但副作用發生率較高。
這些抗體拮抗 T 細胞上的抑制性受體，從而經由細胞毒殺性 CD8+ T 細胞的活化，刺激既有的針對黑色素瘤抗原的免疫反應（見圖 128.9）。此策略與數十年來黑色素瘤疫苗試驗中單純增強既有免疫刺激機轉的做法形成對比。
Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4（CTLA-4）阻斷。T 細胞的完全活化需要經由 T 細胞受體的刺激，以及由抗原呈現細胞上的 B7 與 T 細胞上的 CD28 結合所提供的共刺激訊號。CTLA-4 是 CD28 的同源物，為一種抑制性 T 細胞受體，於 T 細胞活化後上調。CTLA-4 的正常功能是與 CD28 競爭結合 B7，以下調 T 細胞的活化，藉由移除共刺激訊號而作為天然的「煞車」。CTLA-4–B7 的交互作用可被 anti-CTLA-4 單株抗體阻斷，該抗體對 CTLA-4 的親和力高於 B7（見圖 128.9）。如此一來，抑制訊號被阻止，T 細胞活化的「煞車」得以解除。
已有兩種全人源 anti-CTLA-4 單株抗體（monoclonal antibodies, mAbs）受到研究，即 tremelimumab 與 ipilimumab，後者取得 FDA 與 EMA 核准用於轉移性黑色素瘤的治療。作為單一藥物，達到 11% 的客觀反應率，且這些反應中有相當部分是持久的。在三年時，ipilimumab 加 dacarbazine 的存活率為 21%，相對於單獨 dacarbazine 的 12%。雖然對 anti-CTLA-4 mAbs 的反應可能持續，但這些反應可能需要長達 12 週甚至更久才會出現。
CTLA-4 阻斷的副作用與自體免疫相關，包括結腸炎、肝炎、甲狀腺炎、腦下垂體炎、心肌炎，以及從皮膚炎到白斑（leukoderma）等範圍廣泛的皮膚反應。值得注意的是，白斑症樣白斑（vitiligo-like leukoderma）的發生與較佳的臨床反應相關。其他皮膚與全身性副作用列於表 21.18。常使用全身性皮質類固醇或類固醇節省藥物來治療這些自體免疫相關現象。雖然 ipilimumab 加 anti-PD-1 抗體 nivolumab 的合併療法，相較於單獨 ipilimumab（11%），可帶來增強的客觀反應（61%），但它導致第 3 級與第 4 級副作用顯著增加。較新的治療方案採用 ipilimumab 與 nivolumab 合併的替代給藥方式，試圖在維持療效的同時減少毒性。
Programmed cell death 1（PD-1）及其配體（PD-L1）的阻斷。PD-1 是 CD28 家族的抑制性免疫受體，在腫瘤的免疫逃脫中扮演重要角色。PD-1（CD279）與其配體 PD-L1（B7-H1；CD274）的交互作用會抑制 T 細胞的增生與效應功能，並誘導腫瘤特異性 T 細胞的凋亡。阻斷 PD-1 或 PD-L1 皆可恢復功能失常 T 細胞的免疫功能，包括增強細胞激素產生與細胞溶解作用。由於 PD-L1 廣泛表現於腫瘤細胞上，此種阻斷聚焦於 T 細胞–癌細胞的交互作用，亦即 T 細胞的效應期（見圖 128.9）。
兩種 anti-PD-1 抗體，nivolumab 與 pembrolizumab，已獲核准作為轉移性黑色素瘤的第一線單一療法（見表 113.17），其毒性相較於 ipilimumab 明顯較低。與 ipilimumab 相同，anti-PD-1 治療在 BRAF 野生型與 BRAF 突變型黑色素瘤中的效果相當。相較於接受 dacarbazine 治療病人的整體一年存活率 42%，接受 nivolumab 病人的一年存活率為 73%，客觀反應率為 40%（相較於 dacarbazine 的 14%）。作為單一療法，nivolumab 與 pembrolizumab 較 ipilimumab 更有效，例如 nivolumab 帶來 6.9 個月的無惡化存活期（progression-free survival, PFS）中位數，相對於 ipilimumab 的 2.9 個月；而 pembrolizumab 產生 33% 的客觀反應，相對於 ipilimumab 的 12%。一項更引人深思的發現是，接受 anti-PD-1 檢查點抑制劑且擁有多樣化微生物體（microbiome）的病人，臨床反應增強且結腸炎發生率降低，而在開始 ICIs 的一個月內使用口服抗生素可能損害治療效果。這推測是因為腸道細菌在 T 細胞免疫反應的發展中扮演一定角色。
Anti-PD-1 抗體所見的 irAEs 與 anti-CTLA-4 抗體者有所重疊，包括皮膚炎、肺炎與腎炎（見表 21.18）。然而，接受 CTLA-4 抑制劑的病人中，出現第 3 級或更高 irAEs 的比例高於接受 PD-1 抑制劑治療者。與 ipilimumab 相同，有客觀反應的病人較可能發生白斑症樣白斑。使用以 PD-L1 而非 PD-1 為標的之抗體代表另一種策略，這些抗體已獲核准用於治療其他表現 PD-L1 的癌症（見表 113.17）。值得注意的是，在 PD-L1 陰性腫瘤的病人中，nivolumab 加 ipilimumab 的合併療法將 PFS 中位數延長的幅度大於單獨 nivolumab（11.2 個月 vs 5.3 個月），而在 PD-L1 陽性腫瘤的病人中，兩種治療方案帶來相似的 PFS。然而，進一步的資料並不支持將 PD-L1 表現作為對 ICIs 反應的生物標記，且黑色素瘤指引並不建議在臨床決策中運用 PD-L1 表現。最後，鑑於在關鍵性 anti-CTLA-4 與 -PD-1 抗體試驗中單一藥物免疫治療所展現的持久存活益處，對於轉移性或無法切除疾病的病人，建議以 ICIs 而非標靶藥物作為第一線治療242a,253,254。
其他免疫檢查點的阻斷。T 細胞與樹突細胞之間有多種配體–受體交互作用，代表潛在的治療標的。近期，relatlimab（一種 T 細胞上 LAG3 的抑制劑）加 nivolumab 的合併療法獲核准用於治療無法切除或轉移性黑色素瘤。相較於 nivolumab 加 ipilimumab 的雙重檢查點阻斷，觀察到較少的第 3–4 級 irAEs。此合併療法的無惡化存活期為 10.1 個月，相較於單獨 nivolumab 的 4.6 個月。其他潛在治療包括 sotigalimab，它會中斷 T 細胞上 CD40L 與樹突細胞上 CD40 之間的交互作用。鑑於黑色素瘤免疫治療選項的快速演進，關注以指引為基礎的照護至關重要。
癌症疫苗（Cancer vaccines） 長久以來，各界持續追求癌症疫苗，希望經由改善抗原呈現以及誘發持久的效應記憶 T 細胞反應，來增強免疫辨識與抗腫瘤的效應免疫反應。對能夠誘發抗腫瘤免疫之相關抗原表位的知識增加，促成了各式各樣的疫苗取徑。雖然疫苗的耐受性良好，但它們鮮少以現今被認定為偵測疫苗是否誘發免疫反應所必要的方法來監測。不令人意外地，較早期的粗製自體腫瘤細胞疫苗的大型第三期試驗，無論在晚期疾病或輔助情境中，皆未顯示抗腫瘤活性的臨床證據。
胜肽疫苗已在美國大型多中心 ECOG 試驗中被研究，並在超過三分之一的接種病人中誘發免疫反應。然而，除了 gp100 胜肽疫苗加 IL-2 的合併療法（其相較於單獨 IL-2 改善了無惡化存活期）之外，沒有一項顯示整體存活的改善。較近期，mRNA 疫苗正被研究用於在多種癌症中誘發抗腫瘤免疫，對黑色素瘤而言深具前景。
過去四十年間，細胞毒性化學治療已顯現對轉移性黑色素瘤低但可重現的活性程度。最常使用的藥物包括 dacarbazine（DTIC）／temozolomide、carboplatin／cisplatin、vindesine／vinblastine、BCNU／fotemustine，以及 paclitaxel／docetaxel。可惜的是，儘管已辨識出多種在體外與第 I／II 期臨床試驗中對黑色素瘤具活性的化療藥物，迄今並無任何化療方案對存活產生顯著影響。在標靶治療與 ICIs 容易取得的國家，化學治療現今作為救援治療給予。然而，在較低收入國家，由於較新藥物的高昂費用，化學治療可能是第一線治療。
最廣泛使用的單一化療藥物仍是 dacarbazine（DTIC）。在多數試驗中，它作為單一藥物顯現最佳的效果——可達到約 10%–15% 的反應率，反應持續時間中位數為 5 至 6 個月。口服烷化劑 temozolomide（MTIC 的前驅藥，MTIC 為 DTIC 的活性代謝物）在治療 CNS 轉移上有一定療效，且療效與 DTIC 相當。Fotemustine 是 nitrosourea 家族的成員，對黑色素瘤（包括腦部轉移）具有一定活性。
圖 113-1：RAS–RAF–MEK–ERK（MAPK）與 PI3K–
Fig. 113.1 RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) and PI3K–
圖 113-28：皮膚黑色素瘤的局部復發。
圖 113.28 皮膚黑色素瘤的局部復發。A 惡性小痣（原位黑色素瘤）沿著下巴切除處外上緣的持續性疾病型局部復發；上唇中央以墨水標記的病灶為日光性角化症。B 分層皮膚移植片上 10 點鐘位置復發的原位肢端小痣型黑色素瘤。C 第二指上復發的肢端小痣型黑色素瘤。小痣型的黑色素瘤傾向局部復發，原因在於亞臨床黑色素瘤（主要為原位）的持續存在，以及「場域黑色素細胞（field melanocytes）」的存在，後者帶有與原發腫瘤相同的基因改變，但在形態學上與正常黑色素細胞難以區分，因而導致「偽陰性」的組織學邊界。以 PRAME 染色可能凸顯腫瘤部位陽性的痣樣黑色素細胞，或可降低復發風險，但資料仍相當有限。D 皮膚移植片下方代表促結締組織增生型黑色素瘤局部復發的無黑色素性結節。A,B,D, Courtesy Jean L. Bolognia, MD; C, Courtesy Department of Dermatology, Medical University of Graz.
圖 113-29：皮膚黑色素瘤的衛星與途中（淋巴）轉移。
圖 113.29 皮膚黑色素瘤的衛星與途中（淋巴）轉移。A 外耳的無黑色素性黑色素瘤伴衛星病灶形成。B 大腳趾潰瘍性黑色素瘤，在小腿前側與小腿肚有多發途中轉移，由眾多棕色至灰黑色的斑片、丘疹與小斑塊組成。C 腿部由多個硬實粉紅色丘疹組成的途中轉移。D 手臂上由多個易碎腫瘤以及較小的藍灰色丘疹組成的途中轉移。A, Courtesy Sonya K. Burton, MD; C, Courtesy, Department of Dermatology, Medical University of Graz; D, Courtesy Edward Cowen, MD.
圖 113-30：皮膚黑色素瘤的局部復發。
圖 113.30 皮膚黑色素瘤的局部復發。A 小腿下部復發的惡性小痣；請注意因反覆切除造成的凹陷疤痕。B 在皮膚鏡下為不對稱模式並具多種顏色，從淺棕色到深藍灰色。C 甲單位復發的肢端小痣型黑色素瘤。小痣型的黑色素瘤傾向局部復發，原因在於亞臨床黑色素瘤（主要為原位及／或放射狀生長期）的持續存在。D 在皮膚鏡下為不對稱模式，下方有非典型網絡並具多種顏色，包括藍灰色與灰白色。Courtesy Claus Garbe, MD and Jürgen Bauer, MD.
表 113-11：AJCC 黑色素瘤 TNM 分類（2017）。
表 113.11 AJCC 黑色素瘤 TNM 分類（2017）。
表 113-16：原發性皮膚黑色素瘤的手術治療。
表 113.16 原發性皮膚黑色素瘤的手術治療。現有隨機試驗的證據不足以確立原發性皮膚黑色素瘤切除的最佳邊界，但多個國際專家委員會已產出相當一致的指引，摘要於此。值得注意的是，進一步的研究努力可能隨時間改變照護標準。Adapted from National Comprehensive Cancer Network. Melanoma: Cutaneous. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 2.2023: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf.
表 113-17：轉移性黑色素瘤的主要全身性治療——標靶治療與免疫檢查點抑制劑。
表 113.17 轉移性黑色素瘤的主要全身性治療——標靶治療與免疫檢查點抑制劑。Pembrolizumab 亦獲核准用於轉移性 Merkel cell carcinoma。BCC, basal cell carcinoma; MAPK, mitogen-activated protein kinase; SCC, squamous cell carcinoma。