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處置 (Management)

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tags皮膚科, melanoma, management, surgical_margins, mohs_micrographic_surgery, sentinel_lymph_node_biopsy, adjuvant_therapy, braf_inhibitor, immune_checkpoint_inhibitor, targeted_therapy
aliases黑色素瘤處置, 黑色素瘤治療, Melanoma management

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處置 (Management)

  • 過去十年皮膚黑色素瘤的處置快速改變：協助診斷的分子檢驗問世，加上 BRAF 突變型黑色素瘤的標靶治療與免疫檢查點阻斷帶來典範轉移。

一、原發性黑色素瘤的處置（Stage I 與 II）

手術邊界

  • 組織學診斷後，原發皮膚黑色素瘤部位應依腫瘤厚度決定適當手術邊界後再切除。
  • 理由：黑色素瘤細胞有從腫瘤起源處遷移的能力 — 黑色素瘤可能延伸得比目視所見更寬或更深。
  • 主要目標：預防局部復發，包含持續性疾病型 (persistent disease-type) 與衛星（淋巴）轉移。

RCT 證據演變

  • 自 1980 年起數個前瞻性 RCT 促成手術邊界的演進；但這些研究（除一項例外）排除了 MIS 以及肢端與頭頸部位的侵犯性黑色素瘤。
  • 以往：侵犯性黑色素瘤常以 5 cm 寬邊界切除，與腫瘤厚度無關。
  • WHO 隨機試驗：1 cm 手術邊界（相較 3 cm）對厚度 <1 mm 的黑色素瘤以及深度至 2 mm 的黑色素瘤安全有效。
  • 後續針對**中等厚度黑色素瘤（1 到 4 mm）**的 RCT：2 cm 邊界與 4 cm 邊界在預防局部轉移復發上同等有效。
  • 另一 RCT：中位追蹤 19.6 年時證實厚型黑色素瘤（厚度 >2 mm）2 cm 切除邊界的長期安全性，實質上確認 T3/T4 黑色素瘤手術邊界最大為 2 cm。
  • MIS：目前無隨機試驗證據（典型以 0.5 到 1 cm 邊界切除）；T1 黑色素瘤的最佳手術邊界證據亦不足。但國際專家委員會已產出相當一致的指引。

解剖受限部位

  • 臉部、耳、手指腳趾、黏膜等部位的手術邊界可較窄以保留功能和／或美觀。
  • 臉部 MIS（典型為 LM/CSD 型）：可採用 Mohs 顯微手術 (MMS) 或使用永久切片的分期切除技術，以提供完整環周周邊與深部組織學邊界評估 (CCPDMA)，同時提供盡可能最窄的邊界。
  • 同時，MIS, LM type 的次臨床延伸可能需要 1 cm 或更大的邊界才能達到完整組織學清除。
  • 同樣地，黑子型肢端與黏膜黑色素瘤臨床上常界線不清且本質多發灶 (multifocal)，因此這些亞型的局部復發較頻繁。

Mohs 顯微手術 (MMS)

  • 美國過去二十年黑色素瘤使用 MMS 的比例幾乎增為三倍。
  • MMS 與使用石蠟包埋永久切片分析的分期切除可考慮用於：
    • MIS, LM type 的治療，尤其頭頸區
    • 肢端部位的 MIS
  • 在這些具顯著光損傷、手術困難的部位運用 CCPDMA，與較低的持續性疾病型局部復發率相關。
  • 使用 MART-1 或其他黑色素細胞標記的冷凍切片免疫組化，進一步改善術中腫瘤清除評估；但慢性日光損傷情境下的黑色素細胞增生可能複雜化邊界的組織病理判讀。
  • 非解剖受限部位（軀幹、四肢）和／或臨床邊界明確（如淺表擴散型）的 MIS：典型施行 5 mm 手術邊界，一般不需 MMS/CCPDMA 達組織學清除。

侵犯性黑色素瘤使用 MMS 的爭議

  • 支持方論點：CCPDMA 常導致手術邊界大於傳統切除的建議值，確保腫瘤完全切除。
  • 國家癌症資料庫 (NCD) 的回溯分析顯示：頭頸部薄型 (T1a) 侵犯性黑色素瘤以 MMS 治療的整體存活（以全因死亡率衡量）優於 >1 cm 邊界切除；但重要的是 NCD 未評估 MSS。
  • 使用 SEER 與 NCD 資料的其他回溯研究發現 MMS 與標準切除的 MSS 相近，提示 MMS 在黑色素瘤治療上至少非劣性。
  • 這些研究的限制：未提供所用具體 MMS 技術、精確手術邊界或其他治療細節、局部復發型別（持續性疾病 vs 衛星病灶）與 MSS 率的資訊。

系統性回顧與統合分析

  • 評估近 14,000 個頭頸黑色素瘤（100 篇已發表研究）在 MMS、分期切除或傳統 WLE 後的局部復發：
    • 51.0% (7,138) 以 WLE 治療
    • 34.5% (4,826) 以 MMS
    • 14.5% (2,034) 以分期切除
  • 局部復發率：
    • MMS 最低：0.61%（95% CI, 0.1%–1.4%）
    • 分期切除：1.8%（95% CI, 1.0%–2.9%）
    • WLE：7.8%（95% CI, 6.4%–9.3%）
  • 但局部復發的定義與侵犯性黑色素瘤的比例各研究不一，研究間異質性顯著。
  • 後續一項對 MMS／分期切除文獻品質與資料報告的批判性回顧指出：採用修改版 ROBINS-I（risk of bias in non-randomized studies of interventions）標準時，98% 符合分析資格的出版物有嚴重或關鍵性偏差。
  • 作者呼籲需要更長的追蹤期、清楚的腫瘤分類，以及前瞻性隨機研究設計以改善未來研究品質。
  • 現況：目前證據不足以讓國家指引建議使用 MMS 治療侵犯性黑色素瘤。現行 NCCN 指引確實認可下列情況全面組織學邊界評估的價值：
    • MIS, LM/CSD 與肢端型
    • 解剖受限部位的極輕微侵犯 (T1a) LMM

外用 imiquimod

  • 另一爭議領域：以外用 imiquimod（Toll-like receptor [TLR]-7 促效劑）而非手術切除治療 LM。
  • 重要區分：
    • 主要治療 (primary setting)：取代手術切除。最常用於功能或餘命有限和／或有共病無法手術的年長病人，以及手術切除會造成外觀損毀的臉部病灶。
    • 輔助治療 (adjuvant setting)：在最佳手術完成後使用。可在手術邊界組織學上窄（≤1 mm）或被切斷，但臨床上無明顯殘餘腫瘤時啟動。
    • 前導 (neoadjuvant) 治療：術前縮小腫瘤。
  • 研究品質限制：多數已發表研究為病例系列，在下列方面差異顯著：
    1. 塗抹頻率與持續時間
    2. 治療前後的疾病評估
    3. 併用療法（如冷凍治療、外用 5-fluorouracil）
    4. 監測時間長度

療效數據

  • 兩項描述 imiquimod 作為分期切除（2 mm 邊界）前前導治療的研究：組織學清除率 82%–83%、復發率 4%；但因先做了切除性切片，imiquimod 的施用實際上性質上更接近輔助治療。
  • 作為主要治療（近期分析，相似平均追蹤時間）：臨床清除率 72%–84%。
  • 一項單臂第二期試驗（部分 punch 切片診斷的 LM，每週 5 天塗抹共 12 週）：組織學清除率較低，為 37%。
    • 該研究指出在切除標本中區分殘餘 LM 與日光性黑色素細胞增生是一項挑戰，且未評估長期反應率。
  • 一項開放標記、非隨機前瞻研究（89 名 MIS, LM type 病人，治療至出現顯著發炎，中位追蹤 4.8 年）：16 名 (18%) 復發；病灶黑色素細胞數目較多（切片標本計數）與局部復發風險增加相關。
  • 兩項近期系統性回顧提示累積劑量與治療強度的重要性：至少 60 次塗抹、每週 >5 次與完全臨床與組織學清除的最高可能性相關。
  • 輔助情境（術後）：一項回溯研究中臨床清除率 94%，平均追蹤 43 個月。
  • 澳洲正進行 RCT 比較 imiquimod vs 放射治療作為 LM 的第二線治療（當 5 mm 邊界分期手術切除不可行、被病人拒絕，或未能達組織學清除時）— RADICAL Trial。

Stage II 黑色素瘤的輔助治療考量

  • 依一項第三期隨機雙盲試驗結果，輔助 pembrolizumab 近期核准用於已切除的 stage IIB (T3b/T4aN0) 與 IIC (T4bN0) 黑色素瘤。
  • 試驗設計：976 名 ≥12 歲病人，經 SLNB 病理分期確認淋巴結陰性狀態。
    • 治療組：輔助 pembrolizumab（200 mg IV every 3 weeks）為期一年（17 cycles） vs 安慰劑。
  • 結果（中位追蹤 20.9 個月）：
    • 輔助 pembrolizumab 顯著降低復發或死亡風險（hazard ratio 0.61, 95% CI, 0.45–0.82）
    • 18 個月無復發存活率：pembrolizumab 85.8% vs 安慰劑 77.0%
    • 兩組生活品質指標相似，免疫毒性可管理 — 16% 病人發生 grade 3–4 免疫相關不良事件，與 stage III 黑色素瘤的輔助免疫治療試驗相似。
  • 但建議仔細討論風險／效益比並轉介腫瘤內科，以決定最適合輔助治療的 stage II 黑色素瘤病人。

局部復發 (Local Recurrences)

兩種生物學上不同的局部復發

  1. 持續性疾病型（「真正」局部復發）：源自原發腫瘤切除不足。
    • 緊貼手術切除疤痕
    • 組織學上定義為原位和／或放射狀生長期
    • 應依復發病灶的 Breslow 厚度進行手術處置
  2. 衛星病灶 (satellitosis)：疤痕內或周圍的淋巴轉移所致。
    • 定義為切除疤痕內或鄰近（≤2 cm）的淋巴管內復發
    • AJCC-8 認為此距離是任意的，因衛星與途中（淋巴）轉移的存活結果相似
    • 重要：局部衛星復發使黑色素瘤重新分類為 stage III，因此需經影像分期、轉介 WLE 與可能的 SLNB，並討論輔助治療

風險族群

  • 次臨床延伸頻率較高的黑色素瘤（肢端黑子型、LM）→ 持續性疾病型局部復發風險較高。
  • 較厚、有潰瘍、分裂率較高和／或有淋巴血管侵犯的黑色素瘤 → 即使先前手術邊界已足夠，轉移性局部復發（衛星病灶）風險仍增加。
  • 厚型硬化性黑色素瘤（「純」硬化性組織學、廣泛神經周侵犯／神經趨向性、和／或頭頸部位）可表現任一種局部復發，因此有時在初次切除後考慮輔助放射治療。

衛星病灶的表現與預後

  • 表現為黑色素瘤疤痕內或緊鄰周圍（一般 2 cm 內）的一個或多個硬結性丘疹結節。
  • 與途中、區域與遠端轉移的發展強烈相關。
  • 衛星復發使黑色素瘤重新分類為 stage III，並需考慮後續全身性治療。
  • 重要觀念：若局部復發源自原發黑色素瘤切除不完全（即持續性疾病），只要復發的原位和／或放射狀生長期腫瘤被迅速再切除，且無淋巴結或遠端疾病證據，則無證據顯示病人存活受到不利影響。
  • 黑色素瘤的局部復發（特別是持續性疾病型）可在原發病灶切除數年（罕見數十年）後發生。
  • 臨床提醒：若先前組織學診斷為黑色素細胞痣的病灶在移除後超過兩年才局部復發，應考慮重新評估是否為黑色素瘤。

二、區域轉移性黑色素瘤的處置（Stage III）

  • 約 70% 病人的黑色素瘤轉移擴散是局部區域性的 — 即局限於原發黑色素瘤部位、其引流淋巴結，以及原發腫瘤與區域淋巴結之間的淋巴管。
  • 局部區域轉移可表現為：臨床隱匿的淋巴結微轉移、臨床明顯（可觸及）的淋巴結巨轉移，或衛星／途中轉移。
  • 絕大多數 stage III 病人是在 SLNB 後被辨識為顯微淋巴結疾病。

哨兵淋巴結切片 (SLNB) 與完整淋巴結切除 (CLND)

歷史與原理

  • SLNB 於 1990 年代引入，用於判定黑色素瘤是否已顯微擴散至區域淋巴結；基於黑色素瘤細胞自原發腫瘤遷移至最初引流的區域淋巴結的假設。
  • 此後 SLNB 取代了選擇性淋巴結切除 (elective lymph node dissection, ELND) — 後者曾是中等厚度黑色素瘤的標準照護，直到四項多中心隨機前瞻試驗未能顯示 ELND 加廣泛切除相較單獨廣泛切除的存活益處。

陽性率與技術

  • 臨床淋巴結陰性、深度 >1 mm 的皮膚黑色素瘤病人中，約 15%–20% 在 SLNB 呈顯微淋巴結侵犯。
  • SLNB 陽性率隨腫瘤厚度增加與原發黑色素瘤其他不利組織學特徵（潰瘍、高分裂指數、淋巴血管侵犯）而升高。
  • SLNB 最好與手術切除在同一手術情境下進行。
  • 術前淋巴定位 (lymphatic mapping)：以 technetium sulfur colloid 和／或藍色染劑注射至黑色素瘤切片部位周圍皮膚，以辨識淋巴結區內的第一批引流淋巴結。
  • 淋巴閃爍攝影 (lymphoscintigraphy) 顯示特定黑色素瘤部位的淋巴引流型態，可與 3D CT 影像結合。
  • 腫瘤典型引流至一個淋巴結區，並在該區內的 1–2 個淋巴結；但在淋巴重疊區域（中軀幹或頭頸）可有多個引流淋巴結區。

哨兵淋巴結的術中定義

  1. 依觸診任何病理性增大的淋巴結
  2. 被染成藍色的淋巴結（染劑注射後）
  3. 放射性追蹤劑放射量最高的淋巴結
  4. 任何放射量 ≥10%（相較最「熱」淋巴結）的淋巴結
  • 術中在淋巴結區上方做小切口，運用視覺檢視、觸診與手持式伽瑪計數器辨識並完整移除哨兵淋巴結，隨後以細胞形態與免疫組化分析進行組織病理以辨識顯微腫瘤沈積。

適應症

  • 厚度 ≥1 mm 的原發皮膚黑色素瘤，哨兵淋巴結的病理分期被視為分期與預後判定的標準。
  • 眾多出版物已確認哨兵淋巴結狀態是存活與復發最強的預後因子。
  • 厚度 ≥1 mm 的黑色素瘤，全球實務指引以及 AJCC 與 UICC 皆建議病理淋巴結分期，同時考量病人因素（年齡、功能狀態、餘命）。
    • 例如病人有失智症等醫療狀況，或有排除全身麻醉或提高手術風險的共病因子時，放棄 SLNB 是合理的。
  • 較薄 (T1) 黑色素瘤的 SLNB 角色較不明確：
    • **AJCC-8 T1b 黑色素瘤（<0.8 mm 有潰瘍，或 0.8–1.0 mm 有或無潰瘍）**可考慮，但此組的 SLNB 陽性率仍相對低。
    • T1a 黑色素瘤（<0.8 mm 無潰瘍）罕有高分裂指數（>2/mm）或淋巴血管侵犯；但若這些組織學因子明顯，亦可考慮 SLNB，特別是可能會追求輔助治療和／或監測影像的較年輕病人。

SLNB 的定位與風險

  • 除 MSLT-1 試驗中特定區域淋巴結疾病亞群外，SLNB 未被證明改善整體存活，被視為預後性而非治療性的手術。
  • 但經 SLNB 辨識出隱匿的 stage III 疾病，現在使輔助治療成為可能 — 輔助治療改善無復發存活，最終可能提高 MSS。
  • 風險：全身麻醉相關風險、手術部位血清腫 (seroma)、感染，罕見肢體淋巴水腫。

CLND 的角色下降

  • SLNB 陽性後進行 CLND 的做法在全球已下降，因兩項 RCT（DeCOG 與 MSLT-2）未能顯示 SLNB 陽性病人接受 CLND 相較被觀察（但以區域淋巴結超音波追蹤）者有整體存活益處。
  • 現行 NCCN 指引：在有放射科專業可用之處，SLNB 陽性病人一般建議以監測性淋巴結超音波（或斷層影像）取代 CLND。
  • 但影像無法提供非哨兵淋巴結狀態的病理資訊。

皮膚衛星與途中轉移

  • 發生於原發黑色素瘤與引流淋巴結區之間的淋巴管內。
  • 代表 stage III 疾病，與區域淋巴結及遠端轉移發展風險增加相關。
  • 治療：
    • 過去首選治療為手術。
    • 現在若病灶眾多或廣泛而最初無法手術切除，可以前導方式使用免疫活化注射劑病灶內治療 —— talimogene laherparepvec (TVEC)、TLR9 促效劑 tilsotolimod —— 和／或全身性治療。
    • TVEC：基因工程改造的皰疹病毒，在癌細胞內複製使其破裂並產生 GM-CSF，因而刺激對抗癌症的免疫反應。
      • 對局部無法切除疾病且希望避免全身前導治療副作用的病人，TVEC 可能是適當選擇。
      • FDA 核准依據：一項第三期研究顯示反應率 32%、完全緩解 17%；其他研究顯示反應率高達 88%。
      • 亦已研究與免疫檢查點抑制劑併用。
  • 肢體多發途中轉移：以 melphalan（可加或不加 tumor necrosis factor, TNF）進行孤立肢體灌注 (isolated limb perfusion) 具緩和價值。
    • 此手術可能具治癒性 — 報告的 5 年與 10 年存活率分別為 40% 與 30%。
    • 但現今病灶內與全身免疫治療及標靶藥物更常被使用。

臨床可偵測的區域淋巴結轉移

  • 若區域淋巴結轉移經臨床（可觸及）或影像診斷，建議以確認性 core biopsy 或細針抽吸。
  • 治療性淋巴結切除 (therapeutic lymph node dissection, TLND) 被視為大體積區域淋巴結腫大的標準治療，包含對受累淋巴結區的解剖上完整切除。
  • TLND 的範圍可依淋巴結侵犯的解剖區域調整。
  • 雖然 TLND 一直是大體積淋巴結腫大局部區域控制的標準照護，但現在對臨床明顯／巨觀淋巴結疾病（以及可切除的遠端轉移）的取徑已包含手術切除前的前導免疫治療與標靶治療。

輔助治療 (Adjuvant therapy)

  • 目標：消除臨床上不明顯的微轉移，主要用於已切除的高風險 stage II 或 III 黑色素瘤，偶用於已切除的 stage IV 黑色素瘤。
  • 歷史：
    • 在更有效的全身性治療問世前，化學治療與免疫刺激劑（如 bacille Calmette–Guérin, BCG 或 Corynebacterium parvum）成功有限。後者被嘗試是因為發現黑色素瘤細胞表現可被免疫系統辨識的腫瘤抗原。
    • 1995 年：FDA 核准高劑量 interferon alpha (IFN-α) 用於 stage IIB 與 III 黑色素瘤的輔助治療（依當時 AJCC 分期）。
    • 1998 年：高劑量 interleukin 2 (IL-2) 核准用於無法切除的黑色素瘤。
    • 副作用：IFN-α 的類流感症狀（含極度倦怠）與憂鬱常導致減量；IL-2 與低血壓及毛細血管滲漏症候群相關。
    • 2010 年代之前，輔助 IFN-α（歐洲用低與中劑量，美國用高劑量）是已切除 stage III 黑色素瘤的標準治療。
  • 典範轉移：
    • 基於黑色素瘤基因突變（含 BRAF V600E）的發現，治療策略發生典範轉移。
    • BRAF 加 MEK inhibitors 組合最初核准用於無法切除的 stage III 與 IV 黑色素瘤；2018 年 dabrafenib 加 trametinib 核准用於已切除的 stage III BRAF V600 突變疾病的輔助治療。
    • 第二項關鍵發現是免疫檢查點阻斷選擇性刺激活化 T 細胞的能力 → 最終促成 anti-CTLA-4 (ipilimumab) 與 anti-PD-1 抗體 (nivolumab、pembrolizumab) 核准為已切除 stage III 黑色素瘤的輔助治療。
  • 現況：基於關鍵前瞻隨機試驗中持久無復發存活的證明，輔助治療被視為高風險已切除 stage III 與 stage IV 黑色素瘤適當病人的標準治療選項；但迄今未有整體存活益處的報告。

三、遠端轉移的處置（Stage IV）

總論

  • 過去十年有效的標靶與免疫治療徹底改變進行性黑色素瘤的治療，帶來無復發與整體存活的顯著改善。
  • 口服激酶抑制劑（最初標靶 BRAF）反應快速且反應率高，但抗藥性發展是問題。
  • 免疫檢查點抑制劑反應較慢（雙重 anti-CTLA-4/PD-1 阻斷除外），但反應常持久。
  • 這些治療引入前，stage IV 黑色素瘤預後差：5 年存活率 <10%、中位存活約 9 個月。
  • AJCC 亞分期間存活有差異：僅軟組織轉移 (M1a) 預後優於內臟與 CNS 轉移 (M1b、M1c、M1d)。
  • 在每一疾病部位（跨 M 分類），異常的 LDH 濃度與較差預後相關；轉移數目較多、多器官侵犯、診斷時年齡較大亦然。
  • 少數僅涉及一或兩個器官、轉移少的病人，可考慮以治癒為目標的手術或其他消融治療策略。

手術

  • 儘管黑色素瘤傾向擴散至多個器官，切除有限的轉移（metastasectomy）可提供緩和與潛在的長期存活益處。
  • 眾多研究已證明完全切除轉移性黑色素瘤（特別是孤立的肺、淋巴結或皮膚轉移）的病人有明確且持久的存活優勢；不過現代全身性治療取徑也是選項。
  • 正面影響預後的因子：孤立的非內臟轉移、完全切除並達乾淨手術邊界。
  • 孤立肺轉移等特定適應症：手術治療後中位 5 年存活可接近 30%，輔助全身性治療進一步改善無復發存活。
  • 腦轉移：單獨手術切除可使中位存活延長至約 10 個月，並顯著改善生活品質；但現今常使用立體定位放射手術與全身性治療。
  • 標靶與免疫治療已成為可切除與無法切除 stage IV 黑色素瘤的標準照護；手術前前導全身性治療等組合取徑的研究持續進行中。

放射治療 (RT)

  • 局部性皮膚黑色素瘤很少需要 RT，但可用於：
    • 無法切除的 MIS, LM type 的主要治療
    • 高復發風險的硬化性黑色素瘤的輔助治療
  • 歷史：過去大體積淋巴結疾病手術切除後例行給予輔助 RT，但後來一項大型國際 RCT 發現無無復發或整體存活益處。
    • 長期追蹤確實確認 RT 改善淋巴結區局部控制的益處，但代價是短期與長期的不良副作用。
    • Stage III 疾病中 RT 的使用已大致被改良的輔助全身性治療取代。
  • Stage IV：RT 主要用於無法治癒疾病病人遠端轉移相關症狀的緩和。
    • 具體適應症：疼痛控制、脊髓壓迫、轉移影響骨頭的穩定、腦轉移。
    • 腦轉移典型以立體定位放射手術 (stereotactic radiosurgery) 與分次立體定位放射治療處理；因療效較優且副作用型態較佳（相較全腦放射治療），這些方法在主要與輔助治療皆為首選。
    • 全腦放射治療保留用於立體定位放射手術不可行時，或全身性治療失敗時的緩和。

全身性治療 (Systemic therapy)

總論

  • 全身性治療是遠端轉移病人的治療主軸，手術與 RT 角色較有限。
  • 標靶 BRAF 與 MEK 的小分子激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑 (ICIs) 皆徹底改變治療策略。
  • 這些治療遠優於且一般毒性低於化學治療與全身性 IL-2，被視為無法切除的 stage III 與 IV 黑色素瘤的第一線治療。
  • 臨床試驗已或正在評估 ICIs 與 BRAF/MEK inhibitors 併用或序列使用的處方，以及標靶藥物脈衝劑量 (pulse-dosing) 在改善療效、對抗抗藥性與減少副作用上的可能優勢。
  • 重要警示：在 ICIs 後不久投予 BRAF inhibitors 曾觀察到嚴重藥物過敏反應 — 約 20% 病人符合 DRESS（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）標準，相較未經 ICI 引發 (priming) 而接受 BRAF inhibitors 者為 5%。

標靶治療 — BRAF 與 MEK

  • 腫瘤基因型分析顯示：
    • 約 45% 皮膚黑色素瘤帶 BRAF 活化突變
    • 約 15% 帶 NRAS 活化突變
    • 兩者導致調控細胞增殖的 RAS–RAF–MEK–ERK (MAPK) 訊息路徑持續性活化
  • BRAF 的特定點突變導致 codon 600 的 valine (V) 被 glutamic acid (E) 取代，即 V600E，占 BRAF 突變的 90%。
  • 自 2011 年起，三種選擇性標靶突變 BRAF 激酶的小分子抑制劑獲 EMA 與 FDA 核准；核准依據為最初比較 dabrafenib 與 vemurafenib 對 dacarbazine (DTIC) 的第三期臨床試驗結果。
  • 三種 BRAF inhibitors — vemurafenib、dabrafenib、encorafenib — 呈現相似的快速治療反應與副作用型態；但：
    • 對 UVA 的光敏感性以 vemurafenib 較常見
    • 發熱 (pyrexia) 以 dabrafenib 較常見
  • 抗藥性：接受 BRAF inhibitor 單一治療的病人平均在六個月治療後發展出腫瘤抗藥性。
  • 皮膚副作用：由於在帶野生型 BRAF、且常有 RAS 突變的角質細胞中發生 MAPK 路徑的矛盾性活化 (paradoxical activation)，高達 25% 接受 BRAF inhibitor 單一治療的病人發生皮膚 SCC 與角化棘皮瘤。
  • 抗藥性機制：
    • MEK 活性增加（經突變活化或 COT 過度表現）
    • 表現截短型 BRAF（二聚化並活化 MAPK 路徑）
    • platelet-derived growth factor 過度表現
  • 因此 MEK inhibitors 與 BRAF inhibitors 併用以延後抗藥性發展：
    • 此激酶抑制劑組合把發展出治療抗藥性的平均時間延長至 10 個月並改善療效
    • 被視為局部進行性或轉移性 BRAF 突變黑色素瘤的標準照護
    • 重要：雙藥處方顯著減少選擇性 BRAF inhibitors 的皮膚副作用（鱗狀乳頭狀瘤、足底角化、皮膚 SCC）
  • 臨床選擇：帶活化型 BRAF (V600) 突變的病人，在危及生命情況需快速臨床反應時可先用組合標靶治療；但一般仍偏好 ICIs 作為第一線治療，與突變狀態無關。
  • NRAS 突變病人：BRAF inhibitors 無效，但 MEK inhibitor 單一治療可在約 25% 病人產生客觀腫瘤反應。
  • KIT：一亞群黑色素瘤病人（特別是肢端黑子型或黏膜黑色素瘤）有 KIT 增幅和／或突變，導致 KIT 受體活性增強與潛在標靶治療。

免疫治療總論

  • 基於免疫系統能對抗癌症的概念；黑色素瘤是原型且最高度免疫原性的惡性腫瘤之一。
  • 因此輸注免疫系統效應物（抗體、細胞激素、殺手細胞）可能達到治療效果。
  • ICIs 的問世不只改變黑色素瘤的治療，也正面影響許多其他癌症。
  • 其他抗黑色素瘤免疫治療：溶瘤藥物注射、癌症疫苗、細胞移植治療 (adoptive cell therapy) — 後者以非骨髓破壞性的淋巴耗竭化學治療後，輸注擴增的自體腫瘤浸潤淋巴球。

免疫檢查點阻斷 — 總論

  • 目前 ICIs 被視為無法切除的 stage III 或 IV 疾病的第一線治療，不論有無活化型 BRAF 突變。
  • anti-CTLA-4 抗體 ipilimumab 是第一個獲 FDA 與 EMA 核准用於進行性黑色素瘤者，但已大致被 anti-PD-1 抗體 (nivolumab、pembrolizumab) 取代 — 後者作為單一藥物時療效較優、毒性較低。
  • 合併 anti-CTLA-4/anti-PD-1 阻斷亦視為第一線，反應率顯著較高但副作用發生率也較高。
  • 機制：這些抗體拮抗 T 細胞上的抑制性受體，因而經活化細胞毒性 CD8+ T 細胞刺激既有的抗黑色素瘤抗原免疫反應 — 此策略與數十年來黑色素瘤疫苗試驗中單純增強既有免疫刺激機制的做法形成對比。

CTLA-4 阻斷

  • 原理：完整 T 細胞活化需經 T 細胞受體的刺激，加上抗原呈現細胞上 B7 與 T 細胞上 CD28 結合提供的共刺激訊號。
    • CTLA-4 是 CD28 的同源物，為抑制性 T 細胞受體，在 T 細胞活化後上調。
    • 其正常功能是與 CD28 競爭結合 B7 以下調 T 細胞活化，藉移除共刺激訊號作為天然「煞車」。
    • 以 anti-CTLA-4 單株抗體（對 CTLA-4 的親和力高於 B7）可阻斷 CTLA-4–B7 交互作用，防止抑制訊號並鬆開 T 細胞活化的「煞車」。
  • 已研究兩種完全人類化 anti-CTLA-4 單株抗體：tremelimumab 與 ipilimumab；ipilimumab 獲 FDA 與 EMA 核准治療轉移性黑色素瘤。
  • 療效：
    • 單一藥物達客觀反應率 11%，且相當比例的反應持久。
    • 三年時：ipilimumab 加 dacarbazine 存活率 21% vs 單獨 dacarbazine 12%。
    • 對 anti-CTLA-4 單株抗體的反應雖可持續，但可能需 12 週甚至更久才發展出來。
  • 副作用（自體免疫相關）：大腸炎、肝炎、甲狀腺炎、腦下垂體炎 (hypophysitis)、心肌炎，以及從皮膚炎到白斑 (leukoderma) 的廣泛皮膚反應。
    • 注意：類白斑症的白斑發展與臨床反應改善相關。
    • 常使用全身性皮質類固醇或類固醇節約藥物治療這些自體免疫相關現象。
  • 組合治療：ipilimumab 加 anti-PD-1 抗體 nivolumab 可使客觀反應提升至 61%（相較單獨 ipilimumab 的 11%），但導致 grade 3 與 grade 4 副作用顯著增加。
    • 較新的處方採用 ipilimumab 與 nivolumab 的替代給藥方式，試圖在維持療效的同時降低毒性。

PD-1 與 PD-L1 阻斷

  • PD-1 是 CD28 家族的抑制性免疫受體，在腫瘤的免疫逃脫中扮演重要角色。
    • PD-1 (CD279) 與其配體 PD-L1 (B7-H1; CD274) 的交互作用抑制 T 細胞增殖與效應功能，並誘發腫瘤特異性 T 細胞的凋亡。
    • 阻斷 PD-1 或 PD-L1 可恢復功能失常 T 細胞的免疫功能，包含增強細胞激素產生與細胞溶解。
    • 因 PD-L1 在腫瘤細胞上廣泛表現，此阻斷聚焦在 T 細胞—癌細胞交互作用，即 T 細胞的效應期。
  • 兩種 anti-PD-1 抗體 nivolumab 與 pembrolizumab 已核准為轉移性黑色素瘤的第一線單一治療，毒性顯著低於 ipilimumab。
  • 如同 ipilimumab，anti-PD-1 治療在 BRAF 野生型與 BRAF 突變型黑色素瘤同樣有效。
  • 療效數據：
    • 一年存活率：nivolumab 73% vs dacarbazine 42%
    • 客觀反應率：nivolumab 40% vs dacarbazine 14%
    • 作為單一治療，nivolumab 與 pembrolizumab 比 ipilimumab 更有效：
      • nivolumab 中位無進展存活 (PFS) 6.9 個月 vs ipilimumab 2.9 個月
      • pembrolizumab 客觀反應 33% vs ipilimumab 12%
  • 微生物體 (microbiome) 的發現：接受 anti-PD-1 檢查點抑制劑且腸道微生物體多樣的病人臨床反應增強且大腸炎發生率降低；開始 ICIs 前一個月內使用口服抗生素可能損害治療效果 — 推測因腸道細菌在 T 細胞免疫反應的發展中扮演角色。
  • irAEs：與 anti-CTLA-4 抗體者重疊，包含皮膚炎、肺炎、腎炎。
    • 但接受 CTLA-4 inhibitors 的病人發生 grade 3 或更高 irAEs 的比例高於接受 PD-1 inhibitors 者。
    • 如同 ipilimumab，有客觀反應的病人較可能發展出類白斑症的白斑。
  • PD-L1 為標的：標靶 PD-L1（而非 PD-1）的抗體是另一策略，這些抗體已核准用於治療其他表現 PD-L1 的癌症。
  • PD-L1 作為生物標記：
    • PD-L1 陰性腫瘤病人：nivolumab 加 ipilimumab 使中位 PFS 延長的程度大於單獨 nivolumab（11.2 個月 vs 5.3 個月）。
    • PD-L1 陽性腫瘤病人：兩種治療處方導致相似的 PFS。
    • 但進一步資料不支持 PD-L1 表現作為 ICIs 反應的生物標記，黑色素瘤指引不建議在臨床決策中使用 PD-L1 表現。
  • 總結建議：鑑於關鍵 anti-CTLA-4 與 anti-PD-1 抗體試驗中單一藥物免疫治療的持久存活益處，轉移性或無法切除疾病病人建議 ICIs 優於標靶藥物作為前線治療。

其他免疫檢查點的阻斷

  • T 細胞與樹突細胞之間有多種配體—受體交互作用可作為潛在治療標的。
  • relatlimab（T 細胞上 LAG3 的抑制劑）加 nivolumab 近期核准治療無法切除或轉移性黑色素瘤：
    • grade 3–4 irAEs 較 nivolumab 加 ipilimumab 的雙重檢查點阻斷少
    • 組合的無進展存活 10.1 個月 vs 單獨 nivolumab 4.6 個月
  • 其他潛在治療：sotigalimab — 中斷 T 細胞上 CD40L 與樹突細胞上 CD40 之間的交互作用。
  • 鑑於黑色素瘤免疫治療選項快速演進，遵循指引為基礎的照護至關重要。

癌症疫苗

  • 長期以來被追求，希望經改善抗原呈現並引發持久的效應記憶 T 細胞反應，來增強免疫辨識與抗腫瘤免疫效應反應。
  • 對能引發抗腫瘤免疫的相關抗原表位知識增加，促成多種疫苗取徑。
  • 雖然疫苗耐受性良好，但很少以現今被認為對偵測疫苗是否誘發免疫反應至關重要的方法來監測。
  • 不意外地，較舊的粗製自體腫瘤細胞疫苗的大型第三期試驗未顯示抗腫瘤活性的臨床證據，不論在進行性疾病或輔助情境。
  • 肽疫苗 (peptide vaccines)：在美國大型多中心 ECOG 試驗中研究，在超過 1/3 的接種病人誘發免疫反應。
    • 但沒有一項顯示整體存活改善，例外是 gp100 肽疫苗加 IL-2 的組合，相較單獨 IL-2 改善無進展存活。
  • mRNA 疫苗：較近期正被研究用於在多種癌症誘發抗腫瘤免疫，對黑色素瘤具前景。

細胞毒性化學治療

  • 過去四十年，化學治療對轉移性黑色素瘤展現低但可重現的活性。
  • 最常使用藥物：
    • dacarbazine (DTIC)/temozolomide
    • carboplatin/cisplatin
    • vindesine/vinblastine
    • BCNU/fotemustine
    • paclitaxel/docetaxel
  • 遺憾的是，儘管辨識出多種在體外與第 I/II 期臨床試驗對黑色素瘤有活性的化療藥物，迄今沒有任何化療處方對存活有顯著影響。
  • 在標靶治療與 ICIs 容易取得的國家，化學治療現在作為救援 (salvage) 治療。
  • 但在較低收入國家，因較新藥物費用高昂，化學治療可能是第一線治療。
  • dacarbazine (DTIC) 仍是最廣泛使用的單一化療藥物：
    • 多數試驗中作為單一藥物療效最佳 — 可達約 10%–15% 的反應率，中位反應持續期 5 到 6 個月。
  • temozolomide（口服烷化劑，為 MTIC 的前驅藥；MTIC 是 DTIC 的活性代謝物）：對治療 CNS 轉移有些療效，療效與 DTIC 相當。
  • fotemustine：nitrosourea 家族成員，對黑色素瘤有些活性，包含腦轉移。


圖 113-29：皮膚黑色素瘤的衛星與途中（淋巴）轉移。A 外耳的無色素黑色素瘤伴衛星病灶。B 大腳趾的潰瘍性黑色素瘤，脛部與小腿有多發途中轉移，由多數褐至灰黑色斑片、丘疹與小斑塊組成。C 腿部多發堅硬粉紅色丘疹構成的途中轉移。D 手臂多發易碎腫瘤與較小藍灰色丘疹構成的途中轉移。


表 113-16：原發性皮膚黑色素瘤的手術治療。現有隨機試驗的證據不足以確定原發性皮膚黑色素瘤切除的最佳邊界，但多個國際專家委員會已產出相當一致的指引（如本表所總結）。值得注意的是，進一步的研究努力可能隨時間改變照護標準。


表 113-17：轉移性黑色素瘤的主要全身性治療 — 標靶治療與免疫檢查點抑制劑。Pembrolizumab 亦核准用於轉移性 Merkel 細胞癌。BCC 基底細胞癌；MAPK mitogen-activated protein kinase；SCC 鱗狀細胞癌。