致病機轉（PATHOGENESIS）
肥大細胞源自骨髓中的多能性 CD34+ 前驅細胞，接著以無顆粒、外觀似單核球的細胞形式在周邊血液中循環。在遷移進入組織後，這些未成熟的肥大細胞取得其典型的顆粒狀型態（見 Ch. 18）。循環中的肥大細胞前驅細胞表現 CD34、酪胺酸激酶受體 KIT（CD117）以及 IgG 受體（FcγRII），但不表現高親和性 IgE 受體（FcεRI）。KIT 受體表現於肥大細胞、黑色素細胞、原始造血幹細胞、原始生殖細胞以及 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal）上。KIT 被其配體（幹細胞因子 stem cell factor [SCF]）活化後可誘導肥大細胞的生長與成熟，並藉由防止細胞凋亡而延長細胞存活。SCF 存在膜結合型與可溶型兩種形式，兩者皆可誘導 KIT 活化。SCF 由骨髓基質細胞、纖維母細胞、角質形成細胞、內皮細胞以及生殖系統的 Sertoli 細胞與顆粒細胞（granulosa cells）所產生。周邊血液肥大細胞前驅細胞在 SCF 與其他細胞激素（例如 interleukin [IL]-3、-4、-6、-9）存在下培養，會變成 KIT+/CD34−/FcγRII−/FcεRI+，並發展出特徵性的肥大細胞細胞質顆粒，如同成熟組織肥大細胞所見。
KIT 結構與活性的改變是 mastocytosis 致病機轉的核心。涉及第 816 密碼子（codon 816）的 KIT 體細胞活化性突變，是散發性 mastocytosis 病人中最常見的基因異常。其結果是胺基酸天門冬胺酸（aspartic acid, D）被纈胺酸（valine, V）取代，即 D816V，或較少見地被另一種胺基酸取代（圖 118.2）。這些突變導致受體的組成性、非配體依賴性活化。較不常見的活化性突變以及一種罕見的顯性去活化性突變，也已在患有 mastocytosis 的兒童與成人中被辨識出來（見圖 118.2）。此外，也有罕見的生殖細胞系（germline）突變被報告。
在一項針對 50 名兒童（0–16 歲，主要為 maculopapular mastocytosis）皮膚切片檢體分析整段 KIT 序列的研究中，42% 的病人發現 codon 816 突變，44% 的病人則有其他活化性突變。然而，儘管存在潛在的體細胞 KIT 突變，兒童期疾病卻常自發性消退的機制仍屬未知。
在一個表現人類活化型 KIT（D816V）的 mastocytosis 基因轉殖小鼠模型中，28 隻基因完全相同的動物中只有 8 隻發展出 mastocytosis 的臨床特徵，其範圍從惰性肥大細胞增生到侵襲性肥大細胞腫瘤。在另一個利用同源小鼠 Kit D814V 的模型中，結果從此突變出現在未分化骨髓前驅細胞時的晚期肥大細胞疾病，到 Kit D814V 僅表現於已定向的肥大細胞前驅細胞或成熟肥大細胞時的不一致肥大細胞腫瘤／皮膚疾病，範圍不等。功能增益型 KIT 突變的多樣表現型表達，加上某些 mastocytosis 病人與家族缺乏 KIT 突變，指出
mastocytosis 尚有其他致病因子。的確，在患有晚期全身性 mastocytosis 的成人病人中，除了 KIT 以外，也在多種其他基因中辨識出體細胞突變，例如 TET2、ASXL1、JAK2、SRSF2、RUNX1 與 CBL，分別編碼 Tet methylcytosine dioxygenase 2、additional sex combs like 1、轉錄調節因子、Janus kinase 2、serine and arginine rich splicing factor 2、runt related transcription factor 1 以及 Cbl proto-oncogene。
圖 118-1：兒童期與成人期發病 mastocytosis 的臨床表現。
Fig. 118.1 兒童期與成人期發病 mastocytosis 的臨床表現。 較深色的方框代表最常見的形式。依據 WHO 分類架構（見 Tables 118.1 & 118.2），大多數兒童與一小部分成人為孤立性皮膚型 mastocytosis。多數有皮膚病灶的成人為 indolent systemic mastocytosis（SM），而具有晚期形式 SM 者通常沒有皮膚侵犯。一般而言，兒童病程良性，具有自發性緩解的傾向。SM, systemic mastocytosis；TMEP, telangiectasis macularis eruptive perstans。
圖 118-2：KIT 受體與 mastocytosis 兒童及成人病人中胺基酸變化（源自 KIT 突變）的位置。
Fig. 118.2 KIT 受體與 mastocytosis 兒童及成人病人中胺基酸變化（源自 KIT 突變）的位置。舉例而言，D816V 意指第 816 密碼子的突變導致纈胺酸（V）被天門冬胺酸（D）取代。位於細胞膜上的 KIT 受體由三個不同區域組成：(1) 細胞外區域（五個免疫球蛋白樣重複序列 [橘色]）；(2) 跨膜區域；以及 (3) 細胞內區域（兩個酪胺酸激酶結構域 [綠色]）。活化性突變最常見的位置是 exon 17，其中包含 codon 816。其結果為受體的組成性、非配體依賴性活化。TK, 酪胺酸激酶結構域（其一結合 ATP，另一具有磷酸轉移酶活性）。