致病機轉 (Pathogenesis)
肥大細胞的發育
- 肥大細胞源自骨髓中的多能 CD34+ 前驅細胞，在周邊血中以無顆粒、單核細胞樣外觀循環；遷入組織後才呈現典型顆粒形態。
- 循環中的肥大細胞前驅細胞表現 CD34、酪胺酸激酶受體 KIT (CD117) 與 IgG 受體 (FcγRII)，但不表現高親和力 IgE 受體 (FcεRI)。
- KIT 受體表現於肥大細胞、黑色素細胞、原始造血幹細胞、原始生殖細胞與 Cajal 間質細胞。
- KIT 被其配體 幹細胞因子 (stem cell factor, SCF) 活化後，誘導肥大細胞生長與成熟，並藉阻止細胞凋亡延長存活。SCF 有膜結合型與可溶型，兩者皆可活化 KIT。
- SCF 由骨髓基質細胞、纖維母細胞、角質細胞、內皮細胞及生殖系統的 Sertoli 與顆粒細胞產生。
- 周邊血肥大細胞前驅細胞在 SCF 與其他細胞素（如 IL-3、-4、-6、-9）存在下培養，會變成 KIT+/CD34−/FcγRII−/FcεRI+ 並發育出特徵性胞質肥大細胞顆粒，如同成熟組織肥大細胞。
KIT 突變
- KIT 結構與活性改變是致病核心。偶發型病人最常見的基因異常為涉及第 816 密碼子的體細胞活化突變。
- 結果為天門冬胺酸 (aspartic acid, D) 被纈胺酸 (valine, V) 取代，即 D816V；較少為其他胺基酸取代。
- 這些突變導致受體組成性、不依賴配體的活化 (constitutive, ligand-independent activation)。
- 兒童與成人另可見較不常見的活化突變，以及罕見的顯性去活化突變；亦有罕見胚系突變報告。
- 一項對 50 名兒童（0–16 歲，主要為斑疹丘疹型）皮膚切片全 KIT 序列分析：42% 有第 816 密碼子突變，44% 有其他活化突變。但兒童疾病儘管有體細胞 KIT 突變卻常自發消退的機制仍不明。
動物模式與其他基因
- 表現人類活化 KIT (D816V) 的基因轉殖小鼠模式中，28 隻基因完全相同的動物僅 8 隻發展臨床特徵，範圍從惰性肥大細胞增生到侵襲性肥大細胞腫瘤。
- 另一使用同源小鼠 Kit D814V 的模式：突變出現在未分化骨髓前驅細胞時造成進展型肥大細胞疾病；僅表現於已定向的肥大細胞前驅細胞或成熟肥大細胞時，則造成程度不一的肥大細胞腫瘤／皮膚疾病。
- 功能增益型 KIT 突變的表型表現多樣，加上部分病人與家族並無 KIT 突變，顯示還有其他致病因子。
- 進展型全身性肥大細胞增生症的成人病人，除 KIT 外還可發現多種基因的體細胞突變：TET2、ASXL1、JAK2、SRSF2、RUNX1、CBL（分別編碼 Tet methylcytosine dioxygenase 2、additional sex combs like 1 轉錄調控因子、Janus kinase 2、serine and arginine rich splicing factor 2、runt related transcription factor 1、Cbl proto-oncogene）。
圖 118-2：KIT 受體與肥大細胞增生症兒童及成人病人的胺基酸變化位置（因 KIT 突變）。膜結合型 KIT 受體由三個區域組成：(1) 細胞外區（五個免疫球蛋白樣重複序列）；(2) 跨膜區；(3) 細胞內區（兩個酪胺酸激酶區）。活化突變最常見的位置是 exon 17，其中含第 816 密碼子，結果為受體組成性、不依賴配體的活化。TK = 酪胺酸激酶區（一個結合 ATP，另一個具磷酸轉移酶活性）。