臨床特徵（CLINICAL FEATURES）
徵象與症狀（Signs and Symptoms）
許多罹患皮膚型 mastocytosis 的兒童與成人幾乎沒有症狀，甚至完全無症狀。當症狀確實出現時，是由於分泌的肥大細胞介質（例如組織胺、類二十碳酸 eicosanoids 與細胞激素）所產生的多樣生理效應（圖 118.3）。這些不適與表現可從搔癢與潮紅，到腹痛與腹瀉，再到心悸、頭暈與昏厥。值得注意的是 mastocytosis 中相對缺乏肺部症狀。發燒、夜間盜汗、倦怠、體重減輕、骨痛、上腹部不適，以及思考功能問題（認知紊亂 cognitive disorganization）等主訴，常標示著全身性疾病的存在。甚至有極少數關於兒童與成人因大量肥大細胞介質釋放而死亡的報告。
Mastocytosis 的症狀可因運動、熱、摩擦或其他對皮膚病灶的創傷而加劇。此外，酒精、麻醉性止痛藥（narcotics）、水楊酸鹽類（salicylates）與其他非類固醇消炎藥（NSAIDs）、polymyxin B，以及抗膽鹼藥物，都曾被認為會誘發 mastocytosis 的症狀。某些全身性麻醉藥劑可能會誘發過敏性休克（見下文）。
皮膚病灶（Cutaneous Lesions）
兒童期發病的 mastocytosis 幾乎總是侵犯皮膚，有三種主要臨床表現：(1) 單一或少數（≤3 個）病灶，稱為「mastocytomas」：占病人的 15%–50%；(2) 多發性
（<10 個至 >100 個）病灶，稱為「maculopapular」（斑丘疹型）mastocytosis：占病人的 45%–75%；以及 (3) 瀰漫性皮膚侵犯：占病人的 <5%–10%。Mastocytoma 表現為黃褐色或黃色至褐色的結節或斑塊，可能只是輕微隆起，且典型上具有皮革般的質地（圖 118.4）。這些病灶可能是先天性的，或在嬰兒期變得明顯，且好發於遠端肢體。Mastocytoma 內可能形成大疱，導致誤診為如 bullous impetigo（大疱性膿痂疹）等疾病。
具有多發性 mastocytosis 病灶的兒童最常表現為大型、多形性的黃褐色至粉褐色或褐色斑塊與結節，常混雜較小的病灶（圖 118.5D–F）。此皮膚變異型與嬰兒期較早發病相關，且較可能自發性消退。較少見的情況是只出現小型、單一形態的黃褐色至紅褐色斑或丘疹（圖 118.5A,B），類似成人典型的 urticaria pigmentosa 表現（見下文）。多發性病灶好發於軀幹，典型上不侵犯中央面部、手掌與足底。
瀰漫性皮膚型 mastocytosis（Diffuse cutaneous mastocytosis）在生命最初幾個月表現為皮膚增厚並具皮革樣質地，伴隨程度不一的色素過度沉著，呈全身性分布（圖 118.6）；然而，全身性疾病通常不存在，且通常會自發性消退。此名詞應保留給瀰漫性皮膚侵犯，而非個別病灶的融合。兒童 mastocytosis 較不常見的表現包括界線不清的黃褐色或微血管擴張性斑塊；
小而硬的褐色結節；以及帶有其上麵團般丘疹的黃色斑塊（「xanthelasmoid」mastocytosis）。
在罹患 mastocytosis 的嬰兒與幼童中，風疹塊形成後起水疱相當常見，尤其是那些具有大型、厚實病灶或瀰漫型者。後者病人可能表現為廣泛的大疱與糜爛（見圖 118.6；見 Ch. 34）。起水疱的傾向通常在 3 至 5 歲時緩解，並被認為是由肥大細胞絲胺酸蛋白酶（serine proteases）的釋放所導致。
成人期發病 mastocytosis 最常見的皮膚病灶為小型（<1 cm）、單一形態的紅褐色斑與丘疹（圖 118.7）。此型態現在稱為 maculopapular，但 urticaria pigmentosa 一詞仍普遍使用。在皮膚類型 I 的病人中，這些斑與丘疹可能呈粉紅色至紅色。病灶在軀幹與近端肢體最多，較少出現於臉部、遠端肢體，或手掌與足底。個別病灶可以消退，但總數通常隨時間增加。仔細檢視可發現程度不一的色素過度沉著與細微的微血管擴張。這些病灶最常與 indolent systemic mastocytosis（惰性全身性肥大細胞增生症）相關（見下文）。
較不常見的情況是發展出黃褐色至紅褐色或紫紅色的結節或丘疹結節，代表惰性疾病的特徵（見下文）。嚴重的浸潤性 mastocytosis 可能進展為皮膚的瀰漫性增厚，尤其在屈側部位；臉部侵犯可能呈現獅面樣外觀（leonine appearance）。一種罕見形式的皮膚型 mastocytosis
是 telangiectasia macularis eruptiva perstans（TMEP），其特徵為由微血管擴張構成的斑與斑塊，而無顯著的色素過度沉著（圖 118.8）。Mastocytomas 在成人極為罕見。
用力搔刮或摩擦皮膚病灶後形成類似蕁麻疹的風疹塊（Darier sign）是肥大細胞介質釋放的結果，且具診斷指標意義（圖 118.9）。Darier sign 在兒科病人中容易被誘發出來，尤其是結節性病灶；若強力誘發，可能引發全身性症狀。此徵象在典型成人 mastocytosis 病灶與 TMEP 中傾向較不明顯。這些差異反映了病灶的肥大細胞密度，此密度在 mastocytomas 與兒童期 maculopapular mastocytosis 中高於成人期發病的皮膚型 mastocytosis。皮膚劃紋症（Dermographism）也可能在兒科與成人 mastocytosis 病人未受侵犯的皮膚上被觀察到。
眾多紅褐色斑與丘疹。
全身性表現（Systemic Manifestations）
骨骼病灶常發生於成人 mastocytosis 病人，但在兒童罕見（見圖 118.1）。骨骼侵犯可伴隨骨骼疼痛。在一項針對 142 名成人 mastocytosis 病人的研究中，40% 有骨骼侵犯，兒童期發病與成人期發病者的頻率相似。骨性病灶可能表現為放射線不透性（radio-opacities）、放射線透亮性（radiolucencies），或兩者混合。頭顱、脊椎與骨盆最常受侵犯。在一項較早針對 58 名成人全身性 mastocytosis 病人的研究中，57% 有瀰漫性骨骼侵犯，而只有 2% 有局灶性病灶。去礦化（Demineralization）是瀰漫性骨骼疾病病人中最常見的變化，其次為骨硬化（osteosclerosis）以及骨硬化與骨質疏鬆混合的病灶。骨質疏鬆在男性 mastocytosis 病人中較為盛行，且可能是此疾病的表現症狀。
來自成人 mastocytosis 病人的未脫鈣髂嵴切片顯示肥大細胞數目增加，並有皮質骨與小樑骨轉換增強的證據。這些觀察導出一個假說，即肥大細胞及其介質直接造成相關的骨骼變化。舉例而言，肥大細胞衍生的肝素（heparin）與 SCF 被認為透過刺激蝕骨細胞活性而促進骨質疏鬆。蝕骨細胞（Osteoclasts）已被證實在其表面表現 KIT 受體並可被 SCF 活化。然而，肥大細胞的組織胺也能透過活化纖維母細胞而促進骨硬化，而肥大細胞衍生的 IL-6 則似乎同時誘導骨吸收與纖維化活性。
幾乎所有患有全身性 mastocytosis 的成人病人都有骨髓侵犯。一般而言，骨髓切片在辨識異常肥大細胞型態與分布上，似乎比抽吸（aspirate）更為可靠。多灶性肥大細胞聚集典型上位於血管周圍與骨小樑旁位置。骨髓侵犯在兒童 mastocytosis 中相對少見，且不常規建議施行骨髓切片。
脾腫大在晚期全身性 mastocytosis 病人中相對常見，但在惰性全身性疾病者中罕見。脾臟中常觀察到肥大細胞與嗜酸性球數目增加，也可見程度不一的纖維化與造血現象。一般而言，淋巴結腫大在 mastocytosis 病人中不常見，但確實會發生於較晚期全身性疾病者。在 58 名全身性 mastocytosis 病人中，26% 有周邊淋巴結病變，而 19% 有中央淋巴結疾病。組織學上，淋巴結的早期侵犯常僅由肥大細胞叢集構成，而在較晚期疾病中，肥大細胞浸潤侵犯副皮質區（paracortex），且常伴隨嗜酸性球。
因肥大細胞介質釋放所致的腸胃道（GI）症狀，例如腹痛、腹瀉、噁心與嘔吐，可能自發性發生，或由酒精、阿斯匹靈、NSAIDs 或某些食物所誘發。約 25% 的孤立性皮膚疾病病人與 70% 的全身性 mastocytosis 病人報告有腸胃道症狀。Mastocytosis 病人的腹瀉通常是陣發性的；可能源自吸收不良、蠕動增加，與／或胃酸過度分泌，前者是由於肥大細胞浸潤，而後兩項症狀可能與肥大細胞組織胺與前列腺素的釋放有關。全身性 mastocytosis 病人有增加的胃炎與消化性潰瘍風險，偶爾導致
腸胃道出血。已描述數種腸胃道的放射學變化，包括類似蕁麻疹的病灶、增厚的胃、十二指腸與空腸皺襞，以及黏膜結節與／或消化性潰瘍。黏膜結節的切片顯示大量肥大細胞與數目不等的嗜酸性球。腸胃道間質瘤（Gastrointestinal stromal tumors, GISTs）常有潛在的體細胞活化性 KIT 突變，並偶爾在具有生殖細胞系活化性 KIT 突變的家族中與皮膚型 mastocytosis 共同出現（見圖 118.2）。肝腫大最常發生於晚期全身性 mastocytosis，且不一定伴隨肝功能檢驗異常。
在 mastocytosis 病人中曾描述一種混合性器質性腦症候群（mixed organic brain syndrome），其症狀組合包括易怒、疲倦、頭痛、注意力持續時間與動機不佳、短期記憶受限、無法有效工作，以及與他人互動困難。曾有假說認為這些症狀可能繼發於肥大細胞介質。這些病人的腦電圖研究從正常到與中毒性或代謝性過程一致的變化不等。
Mastocytosis 的分類（Classification of Mastocytosis）
世界衛生組織（WHO）的 mastocytosis 分類架構於 2001 年提出，隨後於 2008 年與 2016 年修訂（Table 118.1）。皮膚型 mastocytosis 代表最大的一群，包含幾乎所有受影響的兒童與部分成人。兒童期發病的 mastocytosis 在約 50%–70% 的病人於青春期前消退，其餘則持續至成年期。WHO 也建立了全身性 mastocytosis（systemic mastocytosis, SM）的診斷標準（Table 118.2）。從皮膚科的觀點來看，認識 indolent 與 smoldering SM 相當重要，因為這些病人常有皮膚病灶。
雖然 indolent systemic mastocytosis（ISM）病人在多重器官（例如骨髓、肝臟、脾臟、淋巴結）中有可偵測到的肥大細胞浸潤，但一般不存在器官功能損害，且幾乎沒有全身性症狀。ISM 病人常有輕微增加數目的紡錘狀、顆粒減少的骨髓肥大細胞（bone marrow mast cells, BMMCs），這些細胞表現 CD25 ± CD2，而正常 BMMCs 並不表現這些標記。CD25 似乎是偵測帶有 exon 17 功能增益型 KIT 突變之 BMMCs 最可靠的標記（見圖 118.2）。ISM 進展至更嚴重形式的 SM 似乎不常見。在一項針對 145 名成人 ISM 病人的研究中，疾病進展至更晚期 SM 於 10 年與 25 年的累積機率分別為 1.7% 與 8.4%。與 ISM 個體相比，smoldering SM（SSM）病人有增加的疾病負擔，表現為「B」項發現——例如肝脾腫大、淋巴結病變、血清 tryptase 濃度 >200 ng/ml（見 Table 118.2）——且較可能貧血與年齡較大。SSM 病人的整體預後比 ISM 較不理想，因為發展成更晚期全身性疾病的風險增加。
SM 合併相關血液腫瘤（SM with an associated hematologic neoplasm, SM-AHN）通常不以皮膚病灶表現，但受影響的個體可能
有「B」與「C」項發現（見 Table 118.2）。在某些病人中，血液腫瘤先於 SM 的發生。SM-AHN 病人的整體預後取決於血液疾病的嚴重度。
侵襲性 SM（aggressive SM, ASM）病人有「C」項發現，伴隨繼發於肥大細胞浸潤的器官功能異常，尤其在肝臟（例如腹水、門脈高壓）、骨骼（疼痛、病理性骨折）、腸胃道（吸收不良）與脾臟（脾功能亢進）（見 Table 118.2）。他們也可能發展出血球減少、白血球增多（嗜酸性球增多、嗜鹼性球增多、單核球增多），與／或血小板增多，反映異常的骨髓生成。血清 tryptase 濃度常升高，反映全身肥大細胞負擔顯著增加。整體預後似乎取決於對治療的反應（圖 118.10）。
肥大細胞白血病（Mast cell leukemia, MCL）罕見，且分為急性與慢性形式。診斷需要周邊血液有核細胞中肥大細胞 ≥10%，且骨髓中非典型肥大細胞 ≥20%。然而，因為在正常個體的血液中極少觀察到成熟肥大細胞，
其出現應引起對「非白血病性（aleukemic）」形式 MCL 的懷疑，此類病人的循環肥大細胞較少。多數 MCL 病人沒有皮膚病灶，但急性發作者常表現「B」與「C」項發現。多重器官衰竭（包括骨髓）在急性形式中常於數週至數月內發生，自診斷時起的預期存活為一年或更短。然而，慢性 MCL 的病程較為惰性，存活與 SSM 相似。
KIT 與其他基因突變的存在，在 mastocytosis 病人中可能也有臨床意義。晚期形式的 mastocytosis 與功能增益型 KIT 突變相關，這些突變不僅出現在 BMMC 前驅細胞，也出現在骨髓間質幹細胞，導致淋巴球或骨髓細胞譜系的侵犯。在一項針對 39 名帶有 KIT D816V 突變之 SM 病人的研究中，在 25% 的 ISM/SSM 病人與 89% 的更晚期形式 SM 病人中發現額外的基因突變，如 TET2、SRSF2、ASXL1、RUNX1 與 CBL。這些額外突變與整體存活下降相關。相對地，家族性疾病的病人常缺乏 codon 815 與 816 的 KIT 突變；他們的整體預後似乎良好，但定義較不明確。
對皮膚型 mastocytosis 病人初始評估的方法呈現於圖 118.11。詳盡的病史至關重要，需詢問病程持續時間與進展，以及誘發症狀的因素。對於兒童期發病的 mastocytosis，診斷通常藉由辨識具特徵性的皮膚病灶合併陽性的 Darier sign 而於臨床上建立（見圖 118.9）。若診斷有疑慮，可透過皮膚切片確認。多數兒童不需進一步檢查。然而，對於發展出嚴重肥大細胞介質相關症狀或有肝脾腫大證據的兒童，應施行額外評估，後者代表全身性侵犯的標記（見圖 118.11）。
皮膚科醫師有機會對具皮膚侵犯的成人做出 mastocytosis 的初始診斷，此診斷可藉由皮膚切片顯示肥大細胞數目增加與／或活化性 KIT 突變的存在而確認。這些病人多數為 ISM，較少個體為孤立性皮膚疾病。對於有 mastocytosis 皮膚病灶的成人，應施行基準的全血球計數含分類（CBC with differential）、血清 tryptase 濃度、肝功能檢驗（LFTs），以及腰椎與股骨的 DEXA 掃描（見圖 118.11）。
美國肥大細胞疾病倡議（American Initiative in Mast Cell Diseases, AIM）與歐洲肥大細胞增生症能力網絡（European Competence Network on Mastocytosis, ECNM）近期的指引建議，對所有成人 mastocytosis 病人進行包含骨髓切片的完整分期，以協助預後評估。然而，其他臨床醫師（包括本文作者）並不認為對於血清 tryptase 濃度正常或輕微升高、且 CBC 與 LFTs 正常的皮膚病灶成人病人需要骨髓切片。值得注意的是，各方一致同意對於具有 B 或 C 項發現者應施行骨髓切片（見 Table 118.2）。在周邊血液中偵測 KIT D816V 突變有助於判定 SM 的可能性，並隨時間追蹤疾病進展。對於具有 mastocytosis 皮膚病灶但未施行骨髓切片的成人，給予「mastocytosis in the skin」的暫定診斷，且已發展出一套評分系統以評估這些個體發生 SM 的風險（見圖 118.11）。
圖 118-1：兒童期與成人期發病 mastocytosis 的臨床表現。
Fig. 118.1 兒童期與成人期發病 mastocytosis 的臨床表現。 較深色的方框代表最常見的形式。依據 WHO 分類架構（見 Tables 118.1 & 118.2），大多數兒童與一小部分成人為孤立性皮膚型 mastocytosis。多數有皮膚病灶的成人為 indolent systemic mastocytosis（SM），而具有晚期形式 SM 者通常沒有皮膚侵犯。一般而言，兒童病程良性，具有自發性緩解的傾向。SM, systemic mastocytosis；TMEP, telangiectasis macularis eruptive perstans。
圖 118-2：KIT 受體與 mastocytosis 兒童及成人病人中胺基酸變化（源自 KIT 突變）的位置。
Fig. 118.2 KIT 受體與 mastocytosis 兒童及成人病人中胺基酸變化（源自 KIT 突變）的位置。舉例而言，D816V 意指第 816 密碼子的突變導致纈胺酸（V）被天門冬胺酸（D）取代。位於細胞膜上的 KIT 受體由三個不同區域組成：(1) 細胞外區域（五個免疫球蛋白樣重複序列 [橘色]）；(2) 跨膜區域；以及 (3) 細胞內區域（兩個酪胺酸激酶結構域 [綠色]）。活化性突變最常見的位置是 exon 17，其中包含 codon 816。其結果為受體的組成性、非配體依賴性活化。TK, 酪胺酸激酶結構域（其一結合 ATP，另一具有磷酸轉移酶活性）。
圖 118-3：肥大細胞介質與 mastocytosis 的相關症狀。
Fig. 118.3 肥大細胞介質與 mastocytosis 的相關症狀。GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor；IL, interleukins；LT, leukotrienes；PGD, prostaglandin D；SCF, stem cell factor；TNF, tumor necrosis factor。
圖 118-4：幼童的 mastocytomas。
Fig. 118.4 幼童的 mastocytomas。黃褐色（A）與粉褐色（B）具皮革樣表面的斑塊。C 手腕上黃色結節因風疹塊形成而產生的腫脹與細微的紅斑環。D 背部粉褐色斑塊內的大疱形成。A, Courtesy Antonio Torrelo, MD；B–D Courtesy Julie V. Schaffer, MD。
圖 118-5：兒童的斑丘疹型皮膚 mastocytosis。
Fig. 118.5 兒童的斑丘疹型皮膚 mastocytosis（Maculopapular cutaneous mastocytosis）。病人可表現數目與大小不一的丘疹，可能為散在（A）、叢集（B）或近乎融合（C），也可能主要為斑塊（D, E）或丘疹結節（F）。如同孤立性病灶，伴隨的色素過度沉著程度可有不同。請注意 Darier sign（C, D）。A, C, Courtesy Antonio Torrelo, MD；B, D, E Courtesy Julie V. Schaffer, MD。
圖 118-6：嬰兒的瀰漫性皮膚 mastocytosis 與水疱形成。
Fig. 118.6 嬰兒的瀰漫性皮膚 mastocytosis 與水疱形成。瀰漫性浸潤的皮膚伴隨多處糜爛與皮革樣質地，可能細微（A）或顯著（B）。此外觀曾被比擬為豬皮。C 疊加於斑塊上的自發性水疱。A, Courtesy Antonio Torrelo, MD。
圖 118-7：成人斑丘疹型 mastocytosis（「urticaria pigmentosa」）。
Fig. 118.7 成人斑丘疹型 mastocytosis（「urticaria pigmentosa」）。
圖 118-8：Telangiectasia macularis eruptiva perstans。
Fig. 118.8 Telangiectasia macularis eruptiva perstans。可見多個由微血管擴張構成的病灶。
圖 118-9：Mastocytosis 的 Darier sign。
Fig. 118.9 Mastocytosis 的 Darier sign。A 一名具廣泛皮膚侵犯的嬰兒。B 一名具斑與丘疹病灶的成人。A, Courtesy Julie V. Schaffer, MD；B, Courtesy Thomas Horn, MD。
圖 118-10：全身性 mastocytosis（SM）病人的存活。
Fig. 118.10 全身性 mastocytosis（SM）病人的存活。indolent SM（ISM）病人的預期壽命與相同時期年齡及性別配對的美國人口並無顯著差異，且白血病轉化極少發生。依據這些資料，作者建議一般而言 ISM 的治療應以症狀為導向。ASM, aggressive SM；SM-AHN, SM with associated hematologic neoplasm；MCL, mast cell leukemia。From Lim K-H, Tefferi A, Lasho TL, et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113:5727–36.
圖 118-11：具 mastocytosis 皮膚病灶病人的評估。
Fig. 118.11 具 mastocytosis 皮膚病灶病人的評估。
表 118-1：WHO 2016 年 mastocytosis 分類。
Table 118.1 WHO 2016 classification of mastocytosis（WHO 2016 年 mastocytosis 分類）。
表 118-2：全身性 mastocytosis（SM）診斷的 WHO 標準及相關 B 與 C 項發現。
Table 118.2 全身性 mastocytosis（SM）診斷的 WHO 標準及相關 B 與 C 項發現。BM, bone marrow；MC, mast cell。