臨床特徵 (Clinical Features)
症狀與徵象
- 許多兒童與成人皮膚型肥大細胞增生症病人幾乎無症狀。
- 有症狀時源自分泌的肥大細胞介質（histamine、eicosanoids、cytokines）的多樣生理效應：搔癢、臉部潮紅、腹痛、腹瀉、心悸、頭暈、昏厥。
- 值得注意的是肥大細胞增生症相對缺乏肺部症狀。
- 發燒、夜間盜汗、倦怠、體重減輕、骨痛、上腹不適、思考功能問題（認知混亂）常提示全身性疾病存在。
- 罕見報告兒童與成人因大量肥大細胞介質釋放而死亡。
- 誘發／加重因子：運動、熱、摩擦或對皮膚病灶的其他外傷；酒精、麻醉性止痛藥 (narcotics)、salicylates 與其他 NSAIDs、polymyxin B、抗膽鹼藥物。部分全身性麻醉劑可能誘發過敏性休克。
皮膚病灶——兒童起病型
- 幾乎總會侵犯皮膚，三大臨床表現：
- 單一或少數 (≤3) 病灶——「肥大細胞瘤 mastocytomas」：佔 15%–50% 病人。
- 多發 (<10 至 >100) 病灶——「斑疹丘疹型 maculopapular」：佔 45%–75% 病人。
- 瀰漫性皮膚侵犯：佔 <5%–10% 病人。
- mastocytoma：棕褐或黃褐至棕色結節或斑塊，可僅略隆起，典型有皮革樣質地。可為先天或嬰兒期顯現，好發遠端肢體。其內可產生水泡，導致誤診為大水泡性膿瘡 (bullous impetigo)。
- 多發病灶兒童：最常表現為大型、多形性的黃褐至粉棕或棕色斑塊與結節，常混雜較小病灶。此皮膚變異型與嬰兒期較早發病相關，且較可能自發消退。較少僅見小型、單形性棕褐至紅棕色斑或丘疹（類似成人典型 urticaria pigmentosa）。多發病灶好發軀幹，典型不侵犯中央臉部、手掌與腳掌。
- 瀰漫性皮膚型肥大細胞增生症 (diffuse cutaneous mastocytosis)：出生後數個月內出現，全身性分布的皮膚增厚、皮革樣質地與程度不一的色素增深；但典型無全身性疾病，且通常自發消退。此名詞應保留給瀰漫皮膚侵犯，而非個別病灶的融合。
- 較少見的兒童表現：界限不清的棕褐或微血管擴張性斑片；小而堅實的棕色結節；黃色斑片上有麵團狀丘疹（「xanthelasmoid」型）。
- 蕁麻疹化後起水泡在嬰兒與幼童常見，尤其病灶大而厚或瀰漫型者，可有廣泛水泡與糜爛。起水泡傾向通常在 3 至 5 歲前緩解，推測源自肥大細胞絲胺酸蛋白酶 (serine proteases) 釋放。
皮膚病灶——成人起病型
- 最常見為小 (<1 cm)、單形性的紅棕色斑與丘疹，現稱斑疹丘疹型，但 urticaria pigmentosa 一詞仍常用。
- 皮膚型 I 病人的斑與丘疹可呈粉至紅色。
- 病灶在軀幹與近端肢體最多，臉部、遠端肢體、手掌腳掌較少。個別病灶可消退，但總數通常隨時間增加。
- 仔細檢查可見程度不一的色素增深與細微微血管擴張；這些病灶最常與惰性全身性肥大細胞增生症相關。
- 較少見：黃褐至紅棕或紫紅色結節或丘疹結節，為惰性疾病的標誌。
- 嚴重浸潤型可進展為瀰漫皮膚增厚（尤其皺褶處）；臉部受累可呈獅面樣外觀 (leonine appearance)。
- TMEP (telangiectasia macularis eruptiva perstans)：罕見型，由微血管擴張構成的斑與斑片，無顯著色素增深。
- 成人的 mastocytoma 極其罕見。
Darier 徵象
- 用力劃或摩擦皮膚病灶後產生蕁麻疹樣膨疹，源自肥大細胞介質釋放，具診斷指示性。
- 兒科病人容易誘發（尤其結節性病灶）；若過度用力誘發可能引發全身症狀。
- 在典型成人病灶與 TMEP 較不明顯。
- 此差異反映病灶肥大細胞密度——mastocytomas 與兒童斑疹丘疹型高於成人起病皮膚型。
- 兒科與成人病人未受累皮膚亦可見劃紋症 (dermographism)。
全身表現
骨骼
- 骨骼病灶在成人常見、兒童罕見；骨侵犯可伴骨骼疼痛。
- 一項 142 名成人研究：40% 有骨骼侵犯，兒童起病與成人起病者頻率相似。
- 骨病灶可呈放射不透（radio-opacities）、放射透光（radiolucencies）或兩者混合；顱骨、脊椎、骨盆最常受累。
- 較早一項 58 名成人全身性肥大細胞增生症研究：57% 有瀰漫性骨侵犯，僅 2% 為局部病灶。瀰漫性骨疾病最常見的變化為去礦質化 (demineralization)，其次為骨硬化 (osteosclerosis) 與骨硬化＋骨質疏鬆混合病灶。
- 骨質疏鬆在男性病人較普遍，並可能是疾病的初始表現。
- 未去鈣化的髂骨嵴切片顯示肥大細胞數目增加與皮質及小樑骨代謝加速的證據，據此推論肥大細胞及其介質直接造成骨骼變化。肥大細胞來源的 heparin 與 SCF 可經刺激骨吸收細胞 (osteoclast) 活性促進骨質疏鬆；osteoclast 表面表現 KIT 受體並可被 SCF 活化。肥大細胞的 histamine 則可經活化纖維母細胞促進骨硬化；肥大細胞來源的 IL-6 似可誘導骨吸收與纖維化兩種活性。
骨髓
- 幾乎所有全身性肥大細胞增生症的成人病人骨髓皆受侵犯。
- 骨髓切片 (biopsy) 比抽吸 (aspirate) 更可靠，用於辨識異常肥大細胞形態與分布。
- 多發灶性肥大細胞聚集典型位於血管周圍與小樑旁 (paratrabecular)。
- 兒童骨髓侵犯相對少見，不常規建議骨髓切片。
脾、淋巴結
- 脾臟腫大在進展型全身性疾病相對常見，惰性者罕見；脾內常見肥大細胞與嗜伊紅細胞增多，以及程度不一的纖維化與造血。
- 淋巴結腫大一般不常見，但進展型全身性疾病可出現。58 名全身性病人中，26% 有周邊淋巴結腫大，19% 有中央淋巴結疾病。
- 組織學上早期僅為肥大細胞叢集，進展期則浸潤副皮質區 (paracortex) 並常伴嗜伊紅細胞。
胃腸道
- 腹痛、腹瀉、噁心嘔吐等症狀源自介質釋放，可自發或由酒精、aspirin、NSAIDs 或某些食物誘發。
- 約 25% 單純皮膚型病人與 70% 全身性病人報告胃腸症狀。
- 腹瀉通常為陣發性，可源自吸收不良（肥大細胞浸潤所致）、蠕動增加與／或胃酸過度分泌（後兩者可能與肥大細胞 histamine 與 prostaglandins 釋放有關）。
- 全身性病人胃炎與胃潰瘍風險增加，偶致胃腸道出血。
- 影像變化：蕁麻疹樣病灶、胃／十二指腸／空腸皺褶增厚、黏膜結節與／或胃潰瘍。黏膜結節切片顯示大量肥大細胞與數量不一的嗜伊紅細胞。
- 胃腸道間質瘤 (GISTs) 常有潛在體細胞活化 KIT 突變，偶與皮膚型肥大細胞增生症共同出現於帶胚系活化 KIT 突變的家族。
- 肝臟腫大最常見於進展型全身性疾病，且不一定伴肝功能異常。
神經精神
- 曾描述混合型器質性腦症候群：易怒、疲倦、頭痛、注意力與動機不佳、短期記憶受限、無法有效工作、與人互動困難。
- 推測這些症狀次發於肥大細胞介質。腦波檢查從正常到符合毒性或代謝過程的變化不一。
分類 (WHO)
- WHO 分類於 2001 年提出，並於 2008 與 2016 年修訂。
- 皮膚型肥大細胞增生症 (cutaneous mastocytosis) 為最大群，包含幾乎所有受累兒童與部分成人。兒童起病型約 50%–70% 在青春期前消退，其餘持續至成年。
- WHO 亦建立全身性肥大細胞增生症 (systemic mastocytosis, SM) 的診斷標準。從皮膚科角度，認識惰性 (indolent) 與悶燃型 (smoldering) SM 相當重要，因這些病人常有皮膚病灶。
惰性全身性肥大細胞增生症 (indolent SM, ISM)
- 多器官（骨髓、肝、脾、淋巴結）可偵測到肥大細胞浸潤，但一般無器官功能損害，全身症狀極少。
- 常有略增加的紡錘狀、顆粒減少的骨髓肥大細胞 (BMMCs)，表現 CD25 ± CD2（正常 BMMCs 不表現）。CD25 似為 exon 17 功能增益 KIT 突變 BMMCs 最可靠的標記。
- ISM 進展為較嚴重型 SM 似不常見：145 名 ISM 成人研究中，10 年與 25 年累積進展機率分別為 1.7% 與 8.4%。
悶燃型 SM (smoldering SM, SSM)
- 相較 ISM 疾病負荷增加，表現為「B」項發現，例如肝脾腫大、淋巴結腫大、血清 tryptase >200 ng/ml。
- 較可能有貧血且年齡較大。
- 整體預後較 ISM 差，因進展為更嚴重全身性疾病的風險增加。
SM 伴相關血液腫瘤 (SM-AHN)
- 通常不表現皮膚病灶，但可有「B」與「C」項發現。
- 部分病人血液腫瘤先於 SM 發生。
- 整體預後取決於血液疾病的嚴重度。
侵襲型 SM (aggressive SM, ASM)
- 具「C」項發現，因肥大細胞浸潤造成器官功能異常，尤其肝（腹水、門脈高壓）、骨（疼痛、病理性骨折）、胃腸道（吸收不良）、脾（脾功能過強）。
- 可出現血球減少、白血球增多（嗜伊紅、嗜鹼、單核細胞增多）與／或血小板增多，反映異常骨髓生成。
- 血清 tryptase 常升高，反映全身肥大細胞負荷顯著增加。
- 整體預後似取決於對治療的反應。
肥大細胞白血病 (mast cell leukemia, MCL)
- 罕見，分急性與慢性型。
- 診斷需周邊血有核細胞中肥大細胞 ≥10%，且骨髓中異型肥大細胞 ≥20%。
- 因正常人血中極少見成熟肥大細胞，其出現應警覺循環肥大細胞較少的「非白血病性 (aleukemic)」MCL。
- 多數 MCL 病人無皮膚病灶；急性起病者常有「B」與「C」項發現。
- 急性型常在數週至數月內發生多器官（含骨髓）衰竭，自診斷起預期存活一年或更短。慢性 MCL 病程較惰性，存活類似 SSM。
基因突變的臨床意涵
- 進展型與功能增益 KIT 突變相關，不僅出現於 BMMC 前驅細胞，亦見於骨髓間質幹細胞，導致淋巴或骨髓細胞系受累。
- 39 名帶 KIT D816V 的 SM 病人研究：ISM/SSM 者 25%、進展型 SM 者 89% 有 TET2、SRSF2、ASXL1、RUNX1、CBL 等額外突變；這些額外突變與整體存活下降相關。
- 相對地，家族性疾病病人常缺乏第 815 與 816 密碼子的 KIT 突變；整體預後似良好但定義較不明確。
初始評估
- 詳盡病史至關重要：詢問病程長短與進展，以及誘發症狀的因子。
- 兒童起病型：通常靠辨識特徵性皮膚病灶＋Darier 徵象陽性即可臨床確診；診斷有疑慮時可皮膚切片確認。多數兒童不需進一步檢查。但若出現嚴重介質相關症狀或有肝脾腫大證據（全身侵犯的標記），應追加評估。
- 成人：皮膚科醫師有機會做出初始診斷，可經皮膚切片顯示肥大細胞增多與／或存在活化 KIT 突變加以確認。多數為 ISM，較少為單純皮膚型。
- 成人有皮膚病灶者應做基準檢查：CBC 含分類、血清 tryptase、肝功能 (LFTs)、腰椎與股骨 DEXA 掃描。
- 美國 AIM (American Initiative in Mast Cell Diseases) 與歐洲 ECNM (European Competence Network on Mastocytosis) 近期指引建議所有成人病人做完整分期含骨髓切片以協助預後判斷。但其他臨床醫師（含本章作者）認為，若成人有皮膚病灶且血清 tryptase 正常或略升、CBC 與 LFTs 正常，則不需骨髓切片。共識是有 B 或 C 項發現者需做骨髓切片。
- 周邊血偵測 KIT D816V 可協助判定 SM 可能性並追蹤疾病進展。
- 有皮膚病灶但未做骨髓切片的成人給予暫時診斷「mastocytosis in the skin」，並已發展評分系統評估其 SM 風險。
圖 118-3：肥大細胞介質與肥大細胞增生症的相關症狀。GM-CSF = 顆粒性白血球－巨噬細胞群落刺激因子；IL = 介白素；LT = 白三烯；PGD = 前列腺素 D；SCF = 幹細胞因子；TNF = 腫瘤壞死因子。
圖 118-9：肥大細胞增生症的 Darier 徵象。A 廣泛皮膚侵犯的嬰兒。B 有斑與丘疹病灶的成人。
圖 118-11：有肥大細胞增生症皮膚病灶病人的評估流程。
表 118-1：WHO 2016 肥大細胞增生症分類。
表 118-2：WHO 全身性肥大細胞增生症 (SM) 的診斷標準與相關 B 及 C 項發現。BM = 骨髓；MC = 肥大細胞。