病理學（PATHOLOGY）
除了常規組織學與免疫組織化學表現型分析（兩者結合足以診斷大多數 pCBCL 病例）之外，分子檢查對於侵襲性 B 細胞淋巴瘤病人的精確分層正變得日益重要。
原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤（Primary Cutaneous Follicle Center Lymphoma）
在 PCFCL 中，可見結節狀或瀰漫性浸潤遍布整個真皮，常延伸至皮下脂肪（圖 119.6A）。
表皮通常不受侵犯。在 Graz 的系列中，只有少數病例（25%）觀察到明確的濾泡樣式並形成腫瘤性生發中心（圖 119.7）。然而，可能有較高比例的病例至少顯示某些濾泡性結構。在具有濾泡樣式者，腫瘤性濾泡顯示惡性的形態特徵，包括套區（mantle zone）減少或缺失、缺乏 tingible body macrophages，以及濾泡的單一形態性——所謂的「dark」與「clear」區域不再可辨識（見圖 119.7 [插圖]）。
在濾泡型與瀰漫型變異型中，centrocytes（小至大型、有裂溝的濾泡中心細胞）在腫瘤性浸潤中占優勢（圖 119.6B），並與數量不等的 centroblasts（大型、無裂溝、具顯著核仁的濾泡中心細胞）、immunoblasts、小淋巴球、組織球，以及在某些病例中的嗜酸性球與漿細胞混雜。相對於淋巴結 FCLs，分級（grading）並不用於 PCFCL 的分類。在細胞形態學基礎上，某些具瀰漫性生長樣式且以大型 centrocytes 為主的 PCFCL 病例具有大細胞淋巴瘤的外觀，但這些病例的預後與不具大細胞形態的病灶相似。具有 centroblasts 與／或 immunoblasts 單調增生的病人應分類為瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。通常存在伴隨的小 T 淋巴球與組織球／巨噬細胞浸潤，且在某些情況下，這些細胞可占優勢。在罕見病例中，可觀察到屬於腫瘤性株系的單株
漿細胞族群，這在與 PCMZLD 的鑑別診斷中代表一個陷阱21a,21b。
除了以大量大型細胞為特徵的病例外，PCFCL 的形態變異型還包括那些以紡錘細胞形態為主者，其在組織病理學上可模擬肉瘤或其他紡錘細胞腫瘤，因而代表一個診斷陷阱。少數 B 細胞母細胞與大量 T 淋巴球混雜的病灶曾被分類為「T cell/histiocyte-rich B cell lymphomas」，在皮膚上可能代表 PCFCL 的另一個罕見形態變異型。值得注意的是，當後述這種形態變異型侵犯淋巴結時，它被分類為大 B 細胞淋巴瘤。
腫瘤細胞表現 B 細胞相關抗原（CD20、CD79a、PAX-5）；它們為 CD5− 與 CD43−（CD 標記的特異性見 Table 0.13）。當存在濾泡時，其特徵為 CD21+ 濾泡樹突細胞（follicular dendritic cells）的不規則網絡。Bcl-6（生發中心細胞與其他淋巴細胞的標記）在幾乎所有病例中皆為陽性，與生長樣式無關。在多數具濾泡性生長樣式的病例，以及少數具瀰漫性生長樣式的病例中，腫瘤細胞也對 CD10 染色呈陽性。濾泡外存在小簇 Bcl-6+ 細胞被認為強烈提示 PCFCL 的診斷。值得注意的是，Bcl-6 也由一部分 T 淋巴球（濾泡性輔助 T 淋巴球）所表現，但在 PCFCL 病例中這些細胞從不排列成簇。
在絕大多數病例中，BCL-2 蛋白產物（Bcl-2）的染色在腫瘤性濾泡內呈陰性結果，這代表與淋巴結內發生的濾泡性淋巴瘤的一項主要差異。>75% 的腫瘤性淋巴球呈 Bcl-2 陽性，已被認為與較高的皮膚復發率有關23a。一項有用但有些反直覺的鑑別性免疫組織化學特徵，是以 anti-Ki-67 抗體（由增生細胞所表現）偵測到惡性濾泡內較低程度的增生活性，相對於反應性濾泡中強烈的 Ki-67 陽性。在具大細胞形態（以大型有裂溝細胞為主）的病例中，MUM-1 的免疫組織化學染色為陰性，或僅在少數腫瘤細胞中呈陽性（相對於 DLBCLLT 對 MUM-1 的強烈表現；見下文）。典型見於淋巴結濾泡性淋巴瘤的染色體間 14;18 轉位，只存在於少數 PCFCLs。因此，14;18 轉位的存在與／或 Bcl-2 的表現應引起懷疑，即病人患有侵犯皮膚的全身性淋巴瘤。分析編碼免疫球蛋白重鏈（IGH）之連接片段（joining segment, JH）與其他區域的基因，顯示大多數病人（60%–70%）存在單株性重排。當以 cDNA 微陣列分析 PCFCLs 的基因表現時，觀察到生發中心細胞的特徵樣式（signature pattern）。
形態學、免疫組織化學與分子資料的分析顯示，源自淋巴結與皮膚的濾泡性淋巴瘤雖具有相似的形態樣式，卻有不同的致病機轉。
遍布整個真皮的結節狀淋巴浸潤。kappa 免疫球蛋白輕鏈的單一型表現（左插圖），lambda 輕鏈為陰性（右插圖）。
原發性皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患（Primary Cutaneous Marginal Zone B Cell Lymphoproliferative Disorder）
PCMZLD 的組織學顯示片狀、結節狀或瀰漫性浸潤，侵犯真皮與皮下脂肪。表皮不受侵犯。在掃描倍率下可觀察到一個特徵性樣式（圖 119.8）：結節狀浸潤（有時含有反應性生發中心）被一群染色較淡的小至中型細胞所圍繞，這些細胞具凹陷的細胞核、不明顯的核仁與豐富的淡染細胞質——被描述為 marginal zone cells、centrocyte-like cells 或 monocytoid B cells（圖 119.9A）。此外，可觀察到漿細胞（位於浸潤邊緣）、淋巴漿細胞樣細胞（lymphoplasmacytoid cells）、小淋巴球，以及偶見的大型母細胞。嗜酸性球也是常見的發現。在某些病人中，可能有伴隨上皮樣細胞與巨細胞的肉芽腫反應。以淋巴漿細胞樣淋巴球為主的病例曾被分類為 cutaneous immunocytomas，但現在被認為是 PCMZLD 的變異型。有時可觀察到 PAS 陽性的核內包涵體（Dutcher bodies），代表一項有價值的診斷線索（圖 119.9B）。偶爾，主要的細胞類型是漿細胞（圖 119.9C），雖然此類病例過去被分類為原發性皮膚漿細胞瘤（primary cutaneous plasmacytomas），現在也被認為是 PCMZLD 的變異型。最後，罕見病例的特徵為以類似漿母細胞（plasmablasts）的大型母細胞樣細胞為主（圖 119.9D）。帶有一小群單株漿細胞族群的孤立性皮膚結節性類澱粉沉積症（solitary cutaneous nodular amyloidosis, cutaneous amyloidoma），可能代表 PCMZLD 一種特殊且罕見的變異型。
Centrocyte-like cells 對 CD20、CD79a、Fc receptor-like 4（FCRL4/IRTA1）與 Bcl-2 染色呈陽性；它們對 CD5、CD10 與 Bcl-6 呈陰性。在絕大多數病例中，可觀察到免疫球蛋白輕鏈的細胞質內單一型表現（κ 或 λ 其中之一，但非兩者皆有）（見圖 119.8；圖 119.10）。單株性的 B 淋巴球族群常特徵性地排列在細胞聚集的周邊。增生標記的染色也在結節周邊（以及在反應性生發中心中）顯示增加的陽性。在具漿細胞分化的病例中，不到一半觀察到 IgG4 表現，但這與全身性 IgG4 相關疾病無關。在大多數病例（60%–80%）中可偵測到 IGH 的單株性重排。
PCMZLDs 表現類別轉換後的免疫球蛋白（class-switched immunoglobulins），例如同一株系可從 IgM 轉換為 IgG 或 IgA。雖然 B 淋巴球將抗體生產從一個類別改變為另一個類別，該細胞仍保有對相同抗原的親和性。PCMZLD 的特徵還包括
異常的體細胞超突變（somatic hypermutations），使其能結合不同的抗原。少數 PCMZLD 表現 IgM（未轉換的病例），但這與較高頻率的皮膚外播散有關。
一種特定的轉位 t(14;18)(q32;21)，涉及 IGH 與 MALT1，已在一部分 PCMZLD（約 30%）以及發生於皮膚以外器官的 MALT 淋巴瘤中被偵測到。在利用 cDNA 微陣列的基因表現研究中，PCMZLDs 具有漿細胞的特徵樣式。其他基因異常包括第 3 對染色體三體（trisomy 3，伴隨 FOXP1 上調），以及罕見的 11;18 或 3;14 轉位。然而，在超過 50% 的病人中，並未發現分子異常。
原發性皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型（Primary Cutaneous Diffuse Large B Cell Lymphoma, Leg Type）
在 DLBCLLT 中，可見緻密的瀰漫性浸潤位於真皮與皮下組織內。此浸潤通常侵犯整個乳頭層真皮並延伸至真皮—表皮交界處。在某些病例中可觀察到大型非典型細胞叢集侵犯表皮，模擬皮膚 T 細胞淋巴瘤所見的 Pautrier 微膿瘍（B cell epidermotropism），代表一個潛在的診斷陷阱。腫瘤性浸潤主要由 immunoblasts（大型圓形細胞，具豐富細胞質與顯著核仁）與 centroblasts 組成（圖 119.11）。值得注意的是，以大型有裂溝細胞（即大型 centrocytes）為主的 pCBCLs 病例被歸類於 PCFCLs（見上文）。反應性小淋巴球通常數目稀少，而有絲分裂則頻繁。免疫球蛋白基因超突變的常見發現，是 DLBCLLT 為大細胞淋巴瘤的證據，代表源自生發中心淋巴球的生發中心後淋巴球。
腫瘤細胞對 B 細胞標記（CD20、CD79a、PAX-5、IgM）呈陽性，但可能有（部分）抗原表現的喪失。Bcl-2、MUM-1（見上文）、FOX-P1 與 MYC 在多數病人的腫瘤細胞中被表現。這些標記在 DLBCLLT 與 PCFCL 瀰漫型的鑑別診斷中相當有用；在後者中，Bcl-2、MUM-1 與 FOX-P1 通常呈陰性或僅由少數細胞表現（圖 119.12）。這些腫瘤顯示 IGH 的單株性重排。染色體間 14;18 轉位並不存在。皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤診斷的演算法途徑提供於圖 119.13。各種侵犯皮膚之瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的淋巴標記差異性表現總結於 Table 119.3。
在其他方面典型的皮膚 DLBCLLT 的罕見病例中，腫瘤細胞顯示 CD30 的表現。在淋巴結瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤中，CD30 表現與較佳的預後相關，但關於 DLBCLLT 的資料仍缺乏。在某些病人中曾觀察到編碼 p15 與／或 p16 的基因（CDKN2B、CDKN2A）超甲基化，導致這些蛋白的表現下降。9p21 缺失，可能導致 CDKN2A 功能喪失，與較差的預後相關。在腫瘤具有 MYD88 突變的病人中，也注意到較差的預後。
在淋巴結瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤中，具有 MYC 重排並伴隨 BCL-2 與／或 BCL-6 額外重排者（「double-hit」或「triple-hit」淋巴瘤）預後較差。以免疫組織化學偵測到相應蛋白的表現（「double expression」或「triple expression」樣式）也與不良預後相關。關於原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤的資料仍屬零散，但看來 MYC 重排比皮膚外部位的 B 細胞淋巴瘤更為常見，而 double-hits 則非常罕見且不影響預後。MYC、Bcl-2 與 Bcl-6 的表現在原發性皮膚淋巴瘤中常見，但「double expression」的預後價值（若有的話）仍不清楚。雖然判定細胞內 Bcl-2 與 MYC 表現陽性的切點值（cut-off values）缺乏一致性，目前接受的切點為 Bcl-2 50%、MYC 40%。
以 FISH 或微陣列晶片技術取得的基因資料已證實，DLBCLLTs 顯示出與 PCFCL 瀰漫型明確的分子差異，證實將這些病例分開分類的必要性。DLBCLLT 的分子輪廓與淋巴結瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤所觀察到者相似，具有活化型 B 淋巴球的特徵樣式。
血管內瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（Intravascular Diffuse Large B Cell Lymphoma）
IVDLBCL 的特徵為大型非典型淋巴球的增生，充滿真皮與皮下組織內擴張的血管（圖 119.14）。惡性細胞體積大、細胞質稀少，
且常具顯著核仁。它們對 B 細胞相關標記以及 Bcl-2、MUM-1 與 FOX-P1 呈陽性。以內皮細胞相關抗體（例如 CD31、CD34）染色可凸顯這些細胞特徵性的血管內位置。分子分析顯示 IGH 的單株性重排。其基因輪廓與瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤——活化型 B 細胞型所觀察到者相似。
前驅 B 淋巴母細胞淋巴瘤／白血病（Precursor B Lymphoblastic Lymphoma/Leukemia）
組織學上，前驅 B 淋巴母細胞淋巴瘤／白血病顯示中型細胞的單一形態增生，細胞質稀少，細胞核為圓形或捲曲狀並具細緻的染色質（圖 119.15）。在低倍率下常見「星空」（starry sky）樣式，這是由於存在具包涵體的巨噬細胞（「tingible bodies」）。另一項特徵是腫瘤細胞排列成「馬賽克石」（mosaic-stone）樣式。有絲分裂與壞死細胞豐富。必須強調的是，單憑組織學特徵無法區分 B 細胞表現型的淋巴母細胞淋巴瘤與 T 細胞譜系者。免疫組織學顯示對 TdT（terminal deoxynucleotidyl transferase；存在於前驅
T 與 B 細胞上）、PAX-5、CD10 與免疫球蛋白的細胞質 μ 鏈染色呈陽性，且在多數病例中對 CD20 與 CD79a 呈陽性。CD20 在 pre-pre-B cell 變異型中為陰性，該變異型為 CD34+。分子分析通常顯示 IGH 的單株性重排以及 T 細胞受體基因（TCR）的多株性樣式，但也可能觀察到 IGH 缺乏重排，或 TCR 與 IGH 兩者皆為單株性重排。
在大多數原發性皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤腿型的病人中，腫瘤細胞強烈表現 MUM-1 與 FOX-P1（以及 Bcl-2），而在原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤瀰漫型中，這些染色通常為陰性或僅由少數細胞表現（見圖 119.12）。
其他皮膚 B 細胞淋巴瘤（Other Cutaneous B Cell Lymphomas）
EBV+ 黏膜皮膚潰瘍的特徵為在多形性背景中出現對 CD30 與 PAX5 呈陽性的非典型細胞，模擬何杰金氏淋巴瘤所觀察到的特徵。在非典型細胞內可偵測到 EBV，但在小淋巴球中也觀察到陽性，這代表與真正何杰金氏淋巴瘤（其 EBV 陽性侷限於大型、非典型細胞）鑑別的線索。此外，這兩個疾病實體的臨床特徵完全不同。
Plasmablastic lymphoma 的特徵為漿母細胞的增生，具有大型偏心的細胞核、豐富的細胞質與顯著的核仁。雖然腫瘤細胞外觀上可能像淋巴細胞，但其染色表現如漿細胞。它們對 CD38、CD138 與 MUM-1 呈陽性，但對 CD20 呈陰性；它們表現單一型的免疫球蛋白輕鏈。EBV 的原位雜交（EBER-1）在絕大多數病例中呈陽性。
圖 119-6：皮膚濾泡中心淋巴瘤，瀰漫型。
Fig. 119.6 皮膚濾泡中心淋巴瘤，瀰漫型。A 無濾泡樣式的瀰漫性浸潤。B 以 centroblasts（箭頭）與中型及大型 centrocytes（有裂溝細胞；箭頭符號）為主。
圖 119-7：皮膚濾泡中心淋巴瘤，濾泡型。
Fig. 119.7 皮膚濾泡中心淋巴瘤，濾泡型。遍布整個真皮與淺層皮下組織的腫瘤性濾泡，具單一形態的型態（缺乏極化現象）。請注意濾泡中央部分缺乏 dark 與 clear 區域（插圖）。
圖 119-8：皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患。
Fig. 119.8 皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患。
圖 119-9：皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患——細胞類型的譜系。
Fig. 119.9 皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患——細胞類型的譜系。A marginal zone cells、漿細胞樣細胞與漿細胞的混合。B 以淋巴漿細胞樣細胞為主（過去分類為 cutaneous immunocytoma；請注意核內嗜伊紅包涵體 [Dutcher body，箭頭]）。C 以漿細胞為主（過去分類為 cutaneous plasmacytoma）。D 以類似漿母細胞的大型母細胞樣細胞為主。
圖 119-10：免疫球蛋白輕鏈表現的樣式。
Fig. 119.10 免疫球蛋白輕鏈表現的樣式。偵測免疫球蛋白輕鏈（κ 或 λ）的單株性表現，是原發性皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾患的關鍵診斷特徵。單株性定義為 >10/1 的比值。
圖 119-11：皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型。
Fig. 119.11 皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤，腿型。整個真皮內有緻密的瀰漫性淋巴浸潤。以具圓形形態的大型細胞（主要為 immunoblasts）為主（插圖）。
圖 119-12：以 anti-Bcl-2 與 anti-MUM-1 抗體進行的免疫組織化學染色。
Fig. 119.12 以 anti-Bcl-2 與 anti-MUM-1 抗體進行的免疫組織化學染色。以 anti-Bcl-2 抗體染色在濾泡中心淋巴瘤瀰漫型中呈陰性（反應性小淋巴球除外）（A），而在瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤腿型中多數腫瘤細胞呈陽性（B）。Anti-MUM-1 抗體在原發性皮膚瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤腿型中幾乎染色所有腫瘤細胞（C），而在原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤瀰漫型中僅少數細胞呈陽性（D）。
圖 119-13：皮膚大 B 細胞淋巴瘤診斷的途徑。
Fig. 119.13 皮膚大 B 細胞淋巴瘤診斷的途徑。
圖 119-14：皮膚瀰漫性血管內大 B 細胞淋巴瘤——組織病理特徵。
Fig. 119.14 皮膚瀰漫性血管內大 B 細胞淋巴瘤——組織病理特徵。A 真皮內數條小血管的叢集，充滿大型、非典型淋巴球（B），這些細胞對 CD20 呈陽性（C）。
圖 119-15：前驅 B 淋巴母細胞淋巴瘤／白血病。
Fig. 119.15 前驅 B 淋巴母細胞淋巴瘤／白血病。中型母細胞呈特徵性的「mosaic-stone」線狀排列。
表 119-3：在常規組織病理發現上有重疊之原發性與次發性皮膚大 B 細胞淋巴瘤的免疫組織化學標記表現。
Table 119.3 在常規組織病理發現上有重疊之原發性與次發性皮膚大 B 細胞淋巴瘤的免疫組織化學標記表現。如同預期，這些疾病實體之間可能有表現型的重疊。所有皆對 CD20 染色呈陽性。最有幫助的染色以陰影標示。CLL/SLL, B cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma；DLBCL, diffuse large B cell lymphoma；EBV, Epstein–Barr virus。