病理 (Pathology)
- 常規組織學加免疫組化表型分析合併使用，已足以診斷多數 pCBCL；分子檢查對侵襲型 B 細胞淋巴瘤病人的精確分層日益重要。
原發皮膚濾泡中心淋巴瘤 (PCFCL)
形態
- 整個真皮可見結節狀或瀰漫性浸潤，常延伸至皮下脂肪；表皮通常不受累。
- Graz 系列中僅少數 (25%) 病例有明確濾泡型態並形成腫瘤性生殖中心；但更高比例可至少呈部分濾泡架構。
- 腫瘤性濾泡的惡性形態特徵：外套區 (mantle zone) 減少或缺失、缺乏 tingible body macrophages、濾泡單形性——所謂「暗區」與「亮區」不再可辨。
- 濾泡型與瀰漫型中，浸潤皆以 centrocytes（小至大型、有裂隙的濾泡中心細胞）為主，混雜數量不一的 centroblasts（大型、無裂隙、核仁明顯的濾泡中心細胞）、immunoblasts、小淋巴細胞、組織細胞，部分病例有嗜伊紅細胞與漿細胞。
- 與淋巴結 FCL 不同，PCFCL 分類不使用分級 (grading)。
- 部分瀰漫生長且以大型 centrocytes 為主的 PCFCL 在細胞形態上呈大細胞淋巴瘤外觀，但預後與無大細胞形態者相似。
- 若為 centroblasts 與／或 immunoblasts 單調增生，則應分類為瀰漫大 B 細胞淋巴瘤。
- 常伴小 T 淋巴細胞與組織細胞／巨噬細胞浸潤，有時可為主要成分。
- 罕見病例可見屬於腫瘤株的單株漿細胞族群，是與 PCMZLD 鑑別時的陷阱。
- 形態變異型：以紡錘細胞形態為主者（組織病理上可擬似肉瘤或其他紡錘細胞腫瘤，為診斷陷阱）；少數 B 細胞胚細胞混雜大量 T 淋巴細胞者曾分類為「T cell/histiocyte-rich B cell lymphomas」，在皮膚可能是 PCFCL 的另一罕見形態變異型（惟若有淋巴結侵犯則歸類為大 B 細胞淋巴瘤）。
免疫表型與分子
- 腫瘤細胞表現 B 細胞相關抗原 CD20、CD79a、PAX-5；CD5− 與 CD43−。
- 有濾泡時，其特徵為 CD21+ 濾泡樹狀細胞的不規則網絡。
- Bcl-6（生殖中心細胞與其他淋巴細胞的標記）幾乎在所有病例皆陽性，不論生長型態。
- 多數濾泡型與少數瀰漫型病例的腫瘤細胞亦 CD10 陽性。
- 濾泡外出現小群 Bcl-6+ 細胞叢集被視為強烈支持 PCFCL 的診斷（注意 Bcl-6 亦由部分 T 淋巴細胞——濾泡型輔助 T 細胞——表現，但在 PCFCL 這些細胞從不排成叢集）。
- 絕大多數病例腫瘤性濾泡內 Bcl-2 染色陰性，為與淋巴結濾泡型淋巴瘤的重大差異。>75% 腫瘤淋巴細胞 Bcl-2 陽性與較高的皮膚復發率相關。
- 有用但略反直覺的鑑別特徵：以抗 Ki-67 抗體偵測時，惡性濾泡內增生活性較低，與反應性濾泡的強 Ki-67 陽性相反。
- 具大細胞形態（以大型有裂隙細胞為主）者，MUM-1 染色為陰性或僅少數腫瘤細胞陽性（與 DLBCLLT 的強表現相反）。
- 典型見於淋巴結濾泡型淋巴瘤的染色體間 14;18 易位僅存於少數 PCFCL。因此出現 14;18 易位與／或 Bcl-2 表現應懷疑病人為全身性淋巴瘤侵犯皮膚。
- 分析免疫球蛋白重鏈 (IGH) 的 joining segment (JH) 與其他區域，多數病人 (60%–70%) 呈單株重組。
- cDNA microarray 基因表現分析呈生殖中心細胞特徵型 (germinal center cell signature)。
- 形態、免疫組化與分子資料綜合顯示：起源於淋巴結與皮膚的濾泡型淋巴瘤雖形態相似，但致病機轉不同。
原發皮膚邊緣區 B 細胞淋巴增生性疾病 (PCMZLD)
形態
- 斑塊狀、結節狀或瀰漫性浸潤，侵犯真皮與皮下脂肪；表皮不受累。
- 低倍下的特徵型態：結節狀浸潤（有時含反應性生殖中心）被一群淡染的小至中型細胞圍繞——核有凹陷、核仁不明顯、胞質豐富而淡染，稱邊緣區細胞 (marginal zone cells)、centrocyte-like cells 或 monocytoid B cells。
- 另可見漿細胞（在浸潤邊緣）、淋巴漿細胞樣細胞、小淋巴細胞與偶見大型胚細胞；嗜伊紅細胞亦常見。部分病人可有伴上皮樣細胞與巨細胞的肉芽腫反應。
- 以淋巴漿細胞樣淋巴細胞為主者曾分類為 cutaneous immunocytomas，現視為 PCMZLD 變異型。
- PAS 陽性核內包涵體 (Dutcher bodies) 有時可見，是重要診斷線索。
- 偶以漿細胞為主要細胞型（過去分類為 primary cutaneous plasmacytomas，現亦視為 PCMZLD 變異型）；罕見病例以類似漿細胞母細胞的大型胚樣細胞為主。
- 帶有小型單株漿細胞族群的單一皮膚結節型類澱粉沉積症 (cutaneous amyloidoma) 可能代表 PCMZLD 的特殊罕見變異型。
免疫表型與分子
- centrocyte-like 細胞 CD20、CD79a、FCRL4/IRTA1 (Fc receptor-like 4)、Bcl-2 陽性；CD5、CD10、Bcl-6 陰性。
- 絕大多數病例可見胞質內單型性免疫球蛋白輕鏈表現（κ 或 λ 其一，非兩者）；單株 B 淋巴細胞族群常特徵性地排列於細胞聚集體的周邊，增生標記染色亦在結節周邊（及反應性生殖中心）陽性度增加。
- 具漿細胞分化的病例中不到一半可見 IgG4 表現，但與全身性 IgG4 相關疾病無關。
- 多數病例 (60%–80%) 可偵測 IGH 單株重組。
- PCMZLD 表現類別轉換 (class-switched) 的免疫球蛋白，例如同一株可從 IgM 轉為 IgG 或 IgA；B 淋巴細胞改變抗體類別但仍保留對同一抗原的親和力。另有異常體細胞超突變 (somatic hypermutations) 使其可結合不同抗原。
- 少數 PCMZLD 表現 IgM（未轉換型），但與較高的皮膚外散播頻率相關。
- t(14;18)(q32;21) 涉及 IGH 與 MALT1，可在約 30% 的 PCMZLD 及皮膚以外器官的 MALT 淋巴瘤中偵測到。
- cDNA microarray 基因表現研究顯示 PCMZLD 呈漿細胞特徵型 (plasma cell signature)。
- 其他遺傳異常：第 3 對三體 (trisomy 3，伴 FOXP1 上調)，罕見 11;18 或 3;14 易位。但超過 50% 病人未發現分子異常。
原發皮膚瀰漫大 B 細胞淋巴瘤，腿型 (DLBCLLT)
形態
- 真皮與皮下緻密瀰漫浸潤，通常侵犯整個乳頭層真皮並延伸至真皮－表皮交界。
- 部分病例可見大型異型細胞叢集侵犯表皮，擬似皮膚 T 細胞淋巴瘤的 Pautrier 微膿瘍（B 細胞表皮趨向性 B cell epidermotropism），是潛在診斷陷阱。
- 浸潤主要由 immunoblasts（大型圓細胞，胞質豐富、核仁明顯）與 centroblasts 構成。
- 以大型有裂隙細胞（大型 centrocytes）為主的 pCBCL 則歸類為 PCFCL。
- 反應性小淋巴細胞通常數目少，分裂圖頻繁。
- 常見免疫球蛋白基因超突變，證明 DLBCLLT 為大細胞淋巴瘤，代表源自生殖中心淋巴細胞的生殖中心後 (post germinal center) 淋巴細胞。
免疫表型與分子
- 腫瘤細胞 B 細胞標記陽性（CD20、CD79a、PAX-5、IgM），但可有（部分）抗原表現喪失。
- 多數病人腫瘤細胞表現 Bcl-2、MUM-1、FOX-P1、MYC；這些標記有助與 PCFCL 瀰漫型鑑別（後者 Bcl-2、MUM-1、FOX-P1 通常陰性或僅少數細胞表現）。
- 呈 IGH 單株重組；無染色體間 14;18 易位。
- 罕見典型 DLBCLLT 病例腫瘤細胞表現 CD30。在淋巴結瀰漫大 B 細胞淋巴瘤中，CD30 表現與較佳預後相關，但 DLBCLLT 缺乏資料。
- 部分病人可見編碼 p15 與／或 p16 的基因 (CDKN2B、CDKN2A) 超甲基化，導致這些蛋白表現下降。
- 9p21 缺失（可能導致 CDKN2A 功能喪失）與較差預後相關；腫瘤帶 MYD88 突變者預後亦較差。
- 淋巴結瀰漫大 B 細胞淋巴瘤中，MYC 重組加上 BCL-2 與／或 BCL-6 額外重組（「double-hit」或「triple-hit」淋巴瘤）預後較差；免疫組化偵測到相應蛋白表現（「double expression」或「triple expression」）亦與差預後相關。
- 原發皮膚 B 細胞淋巴瘤的資料仍零散，但似乎 MYC 重組比皮膚外 B 細胞淋巴瘤更常見，而 double-hit 極罕見且不影響預後。原發皮膚淋巴瘤常見 MYC、Bcl-2、Bcl-6 表現，但「double expression」的預後價值（若有）仍不清楚。
- Bcl-2 與 MYC 表現的陽性判定切點缺乏統一，目前接受的切點為 Bcl-2 50%、MYC 40%。
- FISH 或 microarray 晶片取得的遺傳資料確認 DLBCLLT 與 PCFCL 瀰漫型有明確分子差異，支持分開分類的必要。DLBCLLT 的分子輪廓類似淋巴結瀰漫大 B 細胞淋巴瘤，呈活化型 B 淋巴細胞 (activated B cell) 特徵型。
血管內瀰漫大 B 細胞淋巴瘤 (IVDLBCL)
- 特徵為大型異型淋巴細胞增生，填滿真皮與皮下組織內擴張的血管。
- 惡性細胞大型、胞質稀少，常有明顯核仁。
- B 細胞相關標記陽性，並表現 Bcl-2、MUM-1、FOX-P1。
- 以內皮細胞相關抗體（CD31、CD34）染色可突顯細胞特徵性的血管內位置。
- 分子分析呈 IGH 單株重組；遺傳輪廓類似瀰漫大 B 細胞淋巴瘤－活化型 B 細胞型。
前驅 B 淋巴母細胞淋巴瘤／白血病
- 中型細胞單形性增生，胞質稀少、核圓或曲折、染色質細緻。
- 低倍下常見「星空 (starry sky)」型態，因存在帶包涵體 (tingible bodies) 的巨噬細胞。
- 另一特徵為腫瘤細胞排列成「馬賽克石 (mosaic-stone)」型態。分裂與壞死細胞豐富。
- 僅靠組織學特徵無法區分 B 細胞表型與 T 細胞系的淋巴母細胞淋巴瘤。
- 免疫組化：TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase，存在於前驅 T 與 B 細胞**)、PAX-5、CD10、免疫球蛋白胞質 μ 鏈**陽性，多數病例 CD20 與 CD79a 陽性。pre-pre-B 細胞變異型 CD20 陰性且 CD34+。
- 分子分析通常顯示 IGH 單株重組與 T 細胞受體基因 (TCR) 多株型態，但也可見 IGH 無重組，或 TCR 與 IGH 皆單株重組。
其他皮膚 B 細胞淋巴瘤
- EBV+ 黏膜皮膚潰瘍：多形性背景中出現 CD30 與 PAX5 陽性的異型細胞，擬似何杰金淋巴瘤。EBV 可在異型細胞內偵測到，但小淋巴細胞亦呈陽性，這是與真正何杰金淋巴瘤（EBV 陽性僅限於大型異型細胞）鑑別的線索；此外兩者臨床特徵完全不同。
- plasmablastic lymphoma：漿細胞母細胞增生，核大而偏心、胞質豐富、核仁明顯。腫瘤細胞外觀雖似淋巴性，染色卻如漿細胞：CD38、CD138、MUM-1 陽性，CD20 陰性，表現單型性免疫球蛋白輕鏈。EBV 原位雜合 (EBER-1) 絕大多數病例陽性。
圖 119-12：抗 Bcl-2 與抗 MUM-1 抗體免疫組化染色。抗 Bcl-2 在濾泡中心淋巴瘤瀰漫型 (A) 呈陰性（反應性小淋巴細胞除外），在瀰漫大 B 細胞淋巴瘤腿型 (B) 多數腫瘤細胞陽性。抗 MUM-1 在原發皮膚瀰漫大 B 細胞淋巴瘤腿型 (C) 幾乎染上所有腫瘤細胞，而在原發皮膚濾泡中心淋巴瘤瀰漫型 (D) 僅少數細胞陽性。
圖 119-13：皮膚大 B 細胞淋巴瘤的診斷取徑。
表 119-3：常規組織病理表現有重疊的原發與次發皮膚大 B 細胞淋巴瘤的免疫組化標記表現。這些疾病間可有表型重疊，全部 CD20 陽性。CLL/SLL = B 細胞慢性淋巴細胞白血病／小淋巴細胞淋巴瘤；DLBCL = 瀰漫大 B 細胞淋巴瘤；EBV = Epstein–Barr 病毒。