Sézary 症候群（SÉZARY SYNDROME）
定義（Definition）
Sézary 症候群（Sézary syndrome, SS）歷史上由以下三聯徵定義：紅皮症（erythroderma）、全身性淋巴結病變，以及皮膚、淋巴結與周邊血液中腫瘤性 T 細胞（Sézary cells）的存在（見 Table 120.4）。SS 的診斷標準包括證明周邊血液中存在 T 細胞株（最好是與皮膚中相同的 T 細胞株），並合併以下任一項：絕對 Sézary 細胞計數 ≥1000 cells/mcl，或免疫表現型異常，包括 CD4+ T 細胞族群擴增而造成 CD4/CD8 比值 >10、CD4+CD7− 細胞 ≥40%，或 CD4+CD26− 細胞 ≥30%。雖然 SS 常被稱為 MF 的白血病期或變異型，但較近期的研究已揭示這兩個疾病實體之間存在重大的基因體與表現型差異，提示 SS 與 MF 應
被視為源自不同功能性 T 細胞亞群的獨立淋巴瘤。
流行病學（Epidemiology）
SS 是一種罕見疾病，占所有 CTCL 的 <5%（見 Table 120.1）。它僅發生於成人。
臨床特徵（Clinical Features）
SS 的特徵為紅皮症，可能伴隨顯著的脫屑、水腫與苔癬化；其搔癢極為劇烈（Fig. 120.9A）。淋巴結病變、落髮、指甲失養（onychodystrophy）與掌蹠過度角化是常見的表現。顯性的臨床圖像之前可能先有不具診斷性的皮膚炎。預後一般不佳，整體 5 年存活率約 ~35%。多數病人死於免疫抑制所致的伺機性感染。
病理（Pathology）
SS 的組織學特徵可能與 MF 相似。然而，SS 的細胞浸潤更常呈單調一致，且表皮親和性可能缺如。在其他方面為典型 SS 的病人中，高達三分之一的皮膚切片其組織學所見可能為非特異性。受侵犯的淋巴結特徵性地顯示緻密、單調的 Sézary 細胞浸潤，並伴正常淋巴結結構的抹除。骨髓可能被侵犯，但浸潤往往稀疏且主要為間質性。腫瘤性 T 細胞具有 CD3+、CD4+、CD8− 表現型，特徵性地缺乏 CD7 與 CD26 表現，並在幾乎所有病例中表現 programmed death-1（PD-1; CD279）（Fig. 120.9B）。
致病機轉（Pathogenesis）
SS 的致病機轉未明。HTLV-1 具病因學角色的確切證據付之闕如。先前的研究提示
Erythroderma with diffuse scaling. B Strong expression of PD-1 by neoplastic T cells within the dermal infiltrate and Pautrier microabscesses.
SS 病人的腫瘤性 CD4+ T 細胞源自中樞記憶 T 細胞（central memory T cells），而 MF 的腫瘤細胞源自效應記憶 T 細胞（effector memory T cells）。然而，較近期的研究發現 Sézary 細胞也可能源自其他 T 細胞亞群。此外，個別 SS 病人的腫瘤細胞族群具有高度的單細胞異質性，而這些不同的惡性 T 細胞亞族群對治療的敏感性可能有所差異。
SS 遺傳改變的研究顯示廣泛的基因不穩定性以及複雜的結構性與數目性改變。染色體異常包括涉及第 10q22–25 號染色體（帶有 PTEN）與 17p12–13（包含 TP53）的缺失，以及涉及第 8q22–24 號染色體（包含 MYC）、10p11.2 與 17q22–25 的增益。基因表現研究發現 PLS3（T-plastin）、TWIST1、DNM3、EPH4 與 CD158k/KIR3DL2 表現增加，這些可能作為診斷標記。以次世代定序，辨識出在 T 細胞活化、NF-κB 與 JAK-STAT 訊息傳導、凋亡控制、染色質重塑與 DNA 損傷反應中扮演角色之基因的改變。
鑑別診斷（Differential Diagnosis）
區分 SS 與非腫瘤性形式的紅皮症可能極為困難。鑑別診斷包括次發於乾癬、異位性皮膚炎或其他形式皮膚炎的紅皮症、毛髮紅糠疹（pityriasis rubra pilaris）與藥物反應，以及原發性紅皮症（idiopathic erythroderma）（見 Ch. 10）。證明皮膚與周邊血液中存在相同的 T 細胞株，是支持 SS 的重要診斷標準。支持 SS 診斷的新生物標記包括 PD-1（CD279）、TOX 與 KIRDL2（CD158k）。若在皮膚與周邊血液中證明有以 CD3+、CD4−、CD8+ 為主的 T 細胞族群，則高度提示光照性網狀細胞增生症（actinic reticuloid）（見 Ch. 87）。
治療（Treatment）
由於就定義而言它是一種全身性疾病（白血病），因此需要全身性治療。皮膚導向療法如 PUVA 或強效外用皮質類固醇可用作輔助治療。體外光分離置換術（extracorporeal photopheresis, ECP），無論單獨使用或與其他治療模式合併，已被建議作為 SS 與紅皮症型 MF 的首選治療，整體反應率 30%–80%，完全反應率 14%–25%。反應率的此一巨大差異可能反映病人選擇與／或併行治療的不同。ECP 優於傳統低劑量化學治療療程的說法，尚未被隨機對照試驗所證實。IFN-α（單獨使用或與 PUVA 療法合併）以及長期 methotrexate 治療亦曾被報告有益處，但完全反應並不常見。
低劑量 alemtuzumab（10 mg SC，每週三次，共 12 週）、單一藥物化學治療（gemcitabine、liposomal doxorubicin），或多藥化學治療（CHOP 或類 CHOP 療程）已被建議作為 SS 的第二線治療，但反應一般短暫。異體 HSCT 可能具治癒潛力，即使在進展期疾病的病人中亦然（見 MF 治療）。單株抗體 mogamulizumab 針對 CC chemokine 受體 4（CCR4），此受體在 MF/SS 的惡性 T 細胞上以及 Th2、Th17 與調節性 T 細胞上一致地表現，藉由抗體依賴性細胞毒殺作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity）造成其破壞。雖然 mogamulizumab 在 MF 與 SS 中皆顯示顯著的臨床療效，但在有血液侵犯的病人中最為有效。病人可能發生 mogamulizumab 相關皮疹（mogamulizumab-associated rash, MAR），其常好發於頭頸部並可能模擬 MF39a。臨床表現多變，可能包括類似 folliculotropic MF 的頭皮病灶併落髮、光分布性皮膚炎、麻疹樣疹（morbilliform eruption）與紅皮症。組織學上可見乾癬樣、海綿樣水腫性、苔癬樣與／或肉芽腫性型態。證明表皮內 T 細胞的 CD4:CD8 比值倒置或正常化，以及單株 T 細胞的缺如，可能是區分 MAR 與復發性 MF/SS 的有用標準。治療選項包括高強度外用皮質類固醇、全身性皮質類固醇與／或 methotrexate；亦可考慮延長給藥間隔或停用 mogamulizumab39b。
圖 120-8：肉芽腫性鬆弛皮膚。A 右腹股溝區萎縮鬆弛皮膚的下垂皺褶。B 含胞內白血球的多核巨細胞，周圍環繞緻密的白血球浸潤。插圖：彈性組織染色顯示一個含有彈性纖維的多核巨細胞（elastophagocytosis）
Fig. 120.8 Granulomatous slack skin.A Pendulous fold of atrophic lax skin in the right inguinal area. B Multinucleated giant cells with intracellular leukocytes, surrounded by a dense leukocytic infiltrate. Inset: Elastic tissue stain showing a multinucleated giant cell containing an elastic fiber (elastophagocytosis).
圖 120-9：Sézary 症候群。A
Fig. 120.9 Sézary syndrome.A
表 120-1：CTCL 的 WHO-EORTC 分類
Table 120.1 WHO-EORTC classification for cutaneous T cell lymphomas –
表 120-4：蕈狀肉芽腫與 Sézary 症候群的臨床分期系統
Table 120.4 Clinical staging system for mycosis fungoides and Sézary syndrome. The shaded boxes highlight the required features for the three subdivisions of stage IV disease.