Sézary 症候群 (Sézary Syndrome)
定義與診斷標準
- 歷史上以三聯徵定義：紅皮症 (erythroderma)、全身性淋巴結腫大，以及皮膚、淋巴結與周邊血中出現腫瘤性 T 細胞 (Sézary cells)。
- 診斷標準需在周邊血證實 T 細胞株（最好與皮膚為同一 T 細胞株），並合併下列之一：
- 絕對 Sézary 細胞計數 ≥1000 cells/mcl；或
- 免疫表型異常：CD4+ T 細胞族群擴增致 CD4/CD8 比 >10、CD4+CD7− 細胞 ≥40%，或 CD4+CD26− 細胞 ≥30%。
- SS 常被稱為 MF 的白血病期或變異型，但近期研究揭示兩者間有重大基因體與表型差異，提示 SS 與 MF 應視為源自不同功能性 T 細胞亞群的獨立淋巴瘤。
流行病學
- 罕見疾病，佔所有 CTCL <5%。僅發生於成人。
臨床特徵
- 紅皮症，可伴顯著脫屑、水腫與皮膚增厚 (lichenification)；搔癢劇烈。
- 常見表現：淋巴結腫大、禿髮、指甲變形 (onychodystrophy)、掌足過度角化。
- 明顯的臨床圖像之前可先有非診斷性皮膚炎。
- 預後一般不佳，整體 5 年存活率約 35%。多數病人死於免疫抑制導致的伺機性感染。
病理
- 組織學特徵可類似 MF，但 SS 的細胞浸潤更常呈單調 (monotonous)，且表皮趨向性可能缺乏。
- 多達三分之一典型 SS 病人的皮膚切片組織學表現可為非特異性。
- 受累淋巴結特徵為緻密、單調的 Sézary 細胞浸潤，並使正常淋巴結架構消除。
- 骨髓可受侵犯，但浸潤常稀疏且主要為間質性。
- 腫瘤性 T 細胞表型 CD3+、CD4+、CD8−，特徵性地缺乏 CD7 與 CD26 表現，且幾乎所有病例表現 programmed death-1 (PD-1; CD279)。
致病機轉
- 機轉不明；HTLV-1 作為病因的確切證據缺乏。
- 先前研究提示 SS 病人的腫瘤性 CD4+ T 細胞源自中央記憶 T 細胞 (central memory T cells)，MF 的腫瘤細胞源自效應記憶 T 細胞 (effector memory T cells)。但近期研究發現 Sézary 細胞亦可源自其他 T 細胞亞群。
- 個別 SS 病人的腫瘤細胞族群有高度單細胞異質性，這些不同的惡性 T 細胞亞族群對治療的敏感度可能不同。
- 遺傳改變研究顯示廣泛的基因不穩定與複雜的結構與數目改變：
- 染色體異常：10q22–25（含 PTEN）與 17p12–13（含 TP53）缺失；8q22–24（含 MYC）、10p11.2、17q22–25 增益。
- 基因表現研究發現 PLS3 (T-plastin)、TWIST1、DNM3、EPH4、CD158k/KIR3DL2 表現增加，可能作為診斷標記。
- 次世代定序發現涉及 T 細胞活化、NF-κB 與 JAK-STAT 訊息、凋亡控制、染色質重塑與 DNA 損傷反應的基因改變。
鑑別診斷
- 與非腫瘤性紅皮症的區分可極為困難。鑑別包括乾癬、異位性皮膚炎或其他皮膚炎次發的紅皮症、毛髮性紅色糠疹 (pityriasis rubra pilaris)、藥物反應，以及原發性紅皮症。
- 在皮膚與周邊血證實同一 T 細胞株是支持 SS 的重要診斷標準。
- 支持 SS 診斷的新生物標記：PD-1 (CD279)、TOX、KIRDL2 (CD158k)。
- 皮膚與周邊血以 CD3+、CD4−、CD8+ T 細胞族群為主則高度提示光化網狀細胞增生 (actinic reticuloid)。
治療
- 定義上為全身性疾病（白血病），需全身性治療；皮膚導向治療如 PUVA 或強效外用類固醇可作為輔助。
- 體外光電療法 (extracorporeal photopheresis, ECP) 單獨或與其他方式併用，被建議為 SS 與紅皮症型 MF 的首選治療，整體反應率 30%–80%，完全反應率 14%–25%。反應率差異大可能反映病人選擇與／或併用治療的不同。ECP 優於傳統低劑量化療方案的說法尚未經隨機對照試驗證實。
- IFN-α（單獨或與 PUVA 併用）以及長期 methotrexate 治療亦報告有益，但完全反應不常見。
- 二線治療建議：低劑量 alemtuzumab（10 mg 皮下、每週三次共 12 週）、單藥化療 (gemcitabine、liposomal doxorubicin)，或多藥化療 (CHOP 或 CHOP 類方案)，但反應通常短暫。
- 異體 HSCT 可能有治癒潛能，即使在進展期病人。
- mogamulizumab：單株抗體，標靶 CC chemokine receptor 4 (CCR4)——在 MF/SS 惡性 T 細胞及 Th2、Th17、調節性 T 細胞上一致表現——透過抗體依賴性細胞毒性摧毀之。
- 在 MF 與 SS 皆顯示顯著臨床療效，在有血液侵犯的病人最有效。
- mogamulizumab 相關皮疹 (mogamulizumab-associated rash, MAR)：常偏好頭頸部並可擬似 MF。臨床表現多樣，可包括毛囊趨向型 MF 樣頭皮病灶併禿髮、光照分布性皮膚炎、麻疹樣疹、紅皮症。組織學可見乾癬樣、海綿樣、苔癬樣與／或肉芽腫型態。
- 鑑別 MAR 與復發 MF/SS 的有用判準：表皮內 T 細胞的 CD4:CD8 比反轉或正常化，且無株性 T 細胞。
- 治療選項：高強度外用類固醇、全身性類固醇與／或 methotrexate；可考慮延長 mogamulizumab 給藥間隔或停藥。
圖 120-9：Sézary 症候群。
表 120-4：蕈狀肉芽腫與 Sézary 症候群的臨床分期系統。網底方格標示第四期三個亞分類的必要條件。