影響皮膚通透性的參數（PARAMETERS AFFECTING SKIN PERMEABILITY）
皮膚是一個吸引人的藥物輸送部位，無論是為了局部治療皮膚狀況的外用輸送，或是為了其他適應症而經由皮膚吸收進入全身循環的經皮輸送。然而，正常皮膚對藥物吸收構成顯著的屏障，而病變皮膚則依其伴隨的表皮變化，可能構成較小或較大的屏障。雖然繞過角質層屏障最直接的方法是皮內針頭注射（例如 Mantoux 技術），但這對病人而言往往不便於例行執行。
理解影響此屏障通透性的參數，對於在不使用皮內或皮下注射的情況下經由皮膚達成成功的藥物治療至為關鍵。局部皮膚效果一般是藉由將藥物溶解或懸浮於一種以半固體劑型外用塗抹的載體（vehicle）中而達成（例如乳霜 cream 或軟膏 ointment），而經由皮膚給予全身性治療則典型上透過使用貼片（patch）來完成。在任一情況下，藥物都被供應於皮膚表面以擴散通過角質層，目標是抵達皮膚內的治療標的和／或經由表淺真皮微血管進行全身性吸收。
Mark R. Prausnitz
控制吸收的參數（Parameters Controlling Absorption）
傳統的經皮藥物輸送是一個受 Fick 定律支配的被動過程，亦即任何物質跨越屏障的吸收速率或通量（flux, J）與其跨越該屏障的濃度差成正比。對外用藥物而言，濃度差可簡化為載體中的藥物濃度 Cv，而連結通量與濃度的比例常數則是通透係數（permeability coefficient）Kp（式 1）。Kp 由與藥物、屏障及其交互作用相關的因素所組成。這些因素為：D，藥物擴散係數；Km，藥物分配係數；以及 L，跨越角質層之擴散路徑的長度（式 2）。因此，有四個因素控制經皮藥物吸收的動力學（式 2）；然而，具有極大實務重要性的是，這四者中有兩者（Cv、Km）高度依賴另一個額外因素，即藥物被供應至皮膚時所在的載體。
J KC p v
(1)
J DK
L C m
(2)
v
載體的角色（Role of the Vehicle）
載體是藥物效價與治療有效性之間的重要連結，因為廣泛的藥學研究已顯示載體的組成可深刻影響吸收（生體可用率，bioavailability）的速率與程度。誠如外用類固醇的效價排序量表所示，同一藥物在以不同載體調配時，會出現在不同的效價等級中（表 124.3）。過去人們曾理所當然地認為軟膏比乳霜更強效。雖然這對早期的類固醇產品而言為真，但如今已不再普遍適用。對外用劑型背後科學的更深入理解，已使乳霜、凝膠、溶液與泡沫劑得以被專門調配成與軟膏等效價（見表 124.3）。
在理性設計能使生體可用率最大化的皮膚科載體時，有兩個因素至為關鍵：(1) 將藥物溶解於載體中（Cv）；以及 (2) 使藥物由載體移動（分配）至角質層的程度最大化（Km）。分配係數描述藥物脫離載體並移入角質層最外層的能力。它被定義為藥物在角質層（sc）中的平衡溶解度相對於其在載體中的溶解度（Km=Csc/Cv）。
藥物濃度（Drug Concentration）
經皮吸收的驅動力是載體中可溶性藥物的濃度。許多較舊的外用藥物產品在上市時所抱持的期待是濃度越高越強效。雖然這對某些產品為真，例如 tretinoin 凝膠與乳霜（0.01%–0.1%），其藥物在所有濃度下都完全溶解，但對其他產品則非如此。Hydrocortisone 1% 與 2.5% 乳霜劑型已被證明具有相等的效價，triamcinolone acetonide 0.025%、0.1% 與 0.5% 乳霜亦然。糖皮質素調配上的重大進展之一（最早以 fluocinonide 展示），來自於發現在載體中加入 propylene glycol 可完全溶解藥物，從而產生效價更高的類固醇產品。
較新的產品現在會於研發過程中接受測試，以確保藥物濃度增加會導致生體可用率增加。然而，過量未溶解的藥物有時可能有利，尤其在長時間配戴（例如長達一週）的經皮貼片中。在此情況下，隨著已溶解藥物被吸收進入體內，未溶解的藥物便可被溶解
以維持平衡，從而隨時間維持恆定的溶解藥物濃度，並提供恆定的輸送速率。
分配係數（Partition Coefficient）
一般而言，外用藥物吸收不良，因為只有一小部分分配進入角質層。大部分藥物殘留在皮膚表面，受到眾多因素造成的流失（脫屑、出汗、洗去、摩擦去除、吸附至衣物，以及化學或光化學降解）。即使在塗抹後 10–12 小時，未因脫屑或摩擦而流失的藥物仍大體上留在皮膚表面，且很容易以單純的肥皂與水清洗去除。就配戴數天的貼片而言，在移除貼片時，原始藥量中可能仍有多達一半存在於貼片中，而這在丟棄時可能構成安全危害，尤其是像 fentanyl 這類具潛在危險的藥物。
有若干物理與化學因素可改善分配。因封閉（無論來自外用劑型或貼片）所造成的皮膚水合，會擴大角質層內可供藥物利用的儲庫體積；這可使吸收增加多達五至十倍。常見的賦形劑如 ethanol 與 propylene glycol 也可改變屏障結構以增加分配。此外，許多賦形劑具有良好的溶劑特性，因而對 Cv 與 Km 皆有正面影響。使用高濃度 propylene glycol 以使生體可用率最大化，在超強效與高效價類固醇中已相當普遍，但也有其代價。當此類製劑被塗抹於皸裂或糜爛的皮膚時，灼熱與刺痛等不良事件相當常見，且可能發生接觸性皮膚炎。
已有若干其他化合物被辨識為促滲劑（enhancers）。Dimethylsulfoxide（DMSO），此一原型促滲劑，例示了可達成的效果（圖 124.6）。與 ethanol 及 propylene glycol 相同，Cv 與 Km 兩者皆受影響。由於 DMSO 是極佳的溶劑，可達到比其他溶劑更高的藥物濃度。此外，DMSO 擴張角質層屏障，容許藥物吸收增加，並可能增加通過屏障的擴散速率（D）。然而，如 DMSO 這類強力促滲劑的使用，受到過度皮膚刺激或毒性的限制。
部位差異（Regional Variation）
並非所有身體部位的通透性都相同。角質層厚度與脂質組成、皮脂腺數目與水合狀態的差異，都可影響吸收。目前的資料與臨床經驗提示，各部位的通透性可粗略排序如下：陰囊 >> 臉部／頭皮 > 軀幹／四肢 > 手掌／足底 >> 指甲。
圖 124-6：lidocaine 在體外通過人類皮膚的吸收
圖 124.6 lidocaine 在體外（in vitro）通過人類皮膚的吸收。將 DMSO 併入作為與 ethanol 共用的共溶劑，可同時增加藥物溶解度（Cv）與分配（Km）。在 10% 藥物濃度下，有 DMSO 存在時的最大通量比在無 DMSO 的乳劑劑型（lidocaine 2.5% 與 prilocaine 2.5% 的共熔混合物 [EMLA]）中所達成者大 10 倍。在 DMSO 中 1% 藥物濃度下，最大通量為 EMLA 中 2.5% 藥物的兩倍。轉載自 Mallory SB, et al. Topical lidocaine for anesthesia in patients undergoing pulsed dye laser treatment for vascular malformations. Pediatr Dermatol 1993;10:370–5.
表 124-3：載體對類固醇效價的影響
表 124.3 載體對類固醇效價的影響。在本表中，效價等級由 1（最高效價）至 6（最低效價）。