影響皮膚通透性的參數（Parameters Affecting Skin Permeability）
皮膚作為給藥途徑
- 皮膚是有吸引力的給藥部位：可局部給藥治療皮膚疾病，或經皮吸收進入全身循環（transdermal delivery）治療其他適應症。
- 正常皮膚對藥物吸收構成顯著屏障；病變皮膚的屏障可能較弱或較強，取決於其伴隨的表皮變化。
- 繞過角質層屏障最直接的方法是皮內針頭注射（如 Mantoux technique），但病人難以常規自行執行。
- 局部皮膚效果通常以將藥物溶解或懸浮於半固體劑型載體（如乳膏 cream 或油膏 ointment）外用達成。
- 經皮全身治療典型以貼片（patch）達成。
- 兩種情況皆是把藥物供應於皮膚表面，使其擴散穿過角質層，目標為到達皮膚內的治療標的，及／或經淺層真皮微血管進入全身。
控制吸收的參數
- 傳統經皮給藥為被動過程，遵循 Fick’s law：任何物質穿過屏障的吸收速率或通量（flux, J）與其跨屏障的濃度差成正比。
- 對外用藥物，濃度差可簡化為載體中的藥物濃度 Cv；連結通量與濃度的比例常數為通透係數（permeability coefficient, Kp）。
- Kp 由與藥物、屏障及兩者交互作用相關的因子組成：
- D：藥物擴散係數（diffusion coefficient）。
- Km：藥物分配係數（partition coefficient）。
- L：藥物穿過角質層的擴散路徑長度。
- 故共四個因子控制經皮藥物吸收的動力學；實務上極重要的是，其中兩個（Cv、Km）高度依賴另一因子——供藥給皮膚所用的載體（vehicle）。
- 原文方程式（排版散落，原文條列）：J ∝ Kp·Cv (1)；J = (D·Km/L)·Cv (2)。
載體（Vehicle）的角色
- 載體是藥物效價與治療效果之間的重要連結：大量藥學研究顯示載體組成能深刻影響吸收速率與程度（生體可用率 bioavailability）。
- 如外用皮質類固醇的效價分級所示，同一藥物配製於不同載體時會落在不同效價分級。
- 過去視為公理的「ointment 比 cream 效價高」對早期類固醇產品為真，但已不再普遍適用。
- 對外用劑型科學理解的提升，已使 cream、gel、溶液與泡沫（foam）能特別配製成與 ointment 等效價。
- 設計最大化生體可用率的皮膚科載體，兩因子最關鍵：
- 使藥物在載體中溶解（Cv）。
- 最大化藥物自載體移入（分配進）角質層（Km）。
- 分配係數定義：藥物在角質層（sc）的平衡溶解度相對於其在載體中的溶解度，Km = Csc/Cv。
藥物濃度
- 經皮吸收的驅動力是載體中可溶藥物的濃度。
- 許多較舊的外用產品以「濃度愈高效價愈強」為前提上市；此對某些產品成立，例如 tretinoin gels 與 creams（0.01%–0.1%），其藥物在所有濃度皆完全溶解。
- 但對其他產品則不然：
- Hydrocortisone 1% 與 2.5% 的 cream 劑型已被證實效價相等。
- Triamcinolone acetonide 0.025%、0.1% 與 0.5% creams 亦效價相等。
- 糖皮質素配方的重大進展之一（最先以 fluocinonide 展示）：發現在載體中加入 propylene glycol 可完全溶解藥物，從而製出效價更高的類固醇產品。
- 較新產品在開發過程中會測試以確保提高藥物濃度確實提高生體可用率。
- 但過量未溶解藥物有時是優勢，尤其在長時間佩戴（如 up to a week）的經皮貼片：已溶解藥物被吸收入體內後，未溶解藥物即溶解以維持平衡，因而長時間維持固定的溶解藥物濃度與固定的傳遞速率。
分配係數（Partition Coefficient）
- 一般而言外用藥物吸收不佳，因僅小部分分配進角質層。
- 大部分藥物留在皮膚表面，會因多種因素流失：脫屑（exfoliation）、出汗、洗掉、擦掉、被衣物吸附，以及化學或光化學降解。
- 即使塗藥後 10–12 hours，未因脫屑或摩擦流失的藥物大多仍留在皮膚表面，且以簡單肥皂加水清洗即可輕易去除。
- 佩戴數日的貼片，移除時可能仍有原始藥量的一半殘留於貼片中；棄置時可構成安全危害，尤其是 fentanyl 等潛在危險藥物。
改善分配的方法
- 因封閉（外用劑型或貼片造成）而使皮膚水合，可擴大角質層內可供藥物利用的儲庫體積，吸收可增加達 five- to ten-fold。
- 常見賦形劑如 ethanol 與 propylene glycol 亦可改變屏障結構以增加分配。
- 許多賦形劑具良好溶劑特性，因而同時正向影響 Cv 與 Km。
- 使用高濃度 propylene glycol 以最大化生體可用率，在超強效與強效類固醇中已相當普遍，但有代價：這類製劑塗於有裂隙或糜爛的皮膚時，燒灼感與刺痛常見，也可能發生接觸性皮膚炎。
促透劑（Enhancers）
- Dimethylsulfoxide (DMSO) 為原型促透劑，同時影響 Cv 與 Km。
- DMSO 為極佳溶劑，可達成比其他溶劑更高的藥物濃度。
- DMSO 也擴張角質層屏障，使藥物攝入增加，並可能提高穿越屏障的擴散速率（D）。
- 但 DMSO 這類強力促透劑的使用受限於過度的皮膚刺激或毒性。
部位差異（Regional Variation）
- 各身體部位通透性不同；角質層厚度與脂質組成、皮脂腺數目、水合狀態皆影響吸收。
- 依現有資料與臨床經驗，部位通透性粗略排序為：
- 陰囊（scrotum）>> 臉／頭皮 > 軀幹／四肢 > 手掌／腳掌 >> 指甲。
表 124-3：載體對類固醇效價的影響。表中效價分級自 1（最高效價）至 6（最低效價）。
圖 124-6：Lidocaine 於體外穿透人類皮膚的吸收。將 DMSO 與 ethanol 併用為共溶劑同時增加藥物溶解度（Cv）與分配（Km）。在 10% 藥物濃度下，含 DMSO 時的最大通量為不含 DMSO 之乳劑（lidocaine 2.5% 與 prilocaine 2.5% 的低共熔混合物 [EMLA]）的 10 倍；在 DMSO 中 1% 藥物濃度時，最大通量為 EMLA 中 2.5% 藥物的兩倍。