前言（INTRODUCTION）
維生素 A（retinol）以及在結構上（retinol 衍生物）或功能上（具維生素 A 活性）相似的相關化合物，統稱為 retinoids（圖 126.1）。retinoids 在皮膚生物學中的重要性最早於二十世紀初由 Wolbach 所體認，他觀察到缺乏維生素 A 的動物會表現出角化的改變，例如表皮過度角化（epidermal hyperkeratosis）與黏膜的鱗狀化生（squamous metaplasia）。維生素 A 的抗角化特性促使 von Stuettgen 與 Bollag 投予外用與全身性 retinoids 以治療角化異常疾病。在最初以口服維生素 A 進行的臨床試驗中，可耐受的劑量無效，而較高、可能有效的劑量則毒性太強。由於此一狹窄的治療窗，遂啟動了一項計畫，設計出具有較高治療活性與較低毒性的合成 retinoids。與全身性藥物的努力並行，對外用 retinoids 的興趣也逐漸興起。
All-trans-retinoic acid（at-RA；tretinoin）是 retinol 的天然代謝物（見圖 126.1），為第一個被合成的 retinoid。口服時它相較於維生素 A 並無顯著優勢，因此皮膚科的主要焦點轉為其外用用途，尤其是用於尋常性痤瘡（acne vulgaris）與光老化（photoaging）。
13-cis-retinoic acid（13-cis-RA；isotretinoin）最初於 1955 年被合成，將近二十年後才首次進行臨床研究。其使用因對致畸性的疑慮而延遲，這些疑慮又因 thalidomide 悲劇而被放大。isotretinoin 治療乾癬的結果模稜兩可，隨後發現 etretinate 更為有效。在 1970 年代中後期，Peck 及其同事描述了口服 isotretinoin 治療層狀魚鱗癬（lamellar ichthyosis）與其他角化異常疾病的有效性，以及其在對治療有抗性的結節囊腫型痤瘡（nodulocystic acne）病人身上產生完全反應並伴隨長期緩解的能力。外用 isotretinoin 亦已被製成劑型，對痤瘡的療效與外用 tretinoin 相似。1999 年，美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）核准 9-cis-retinoic acid（9-cis-RA；alitretinoin）0.1% 凝膠用於皮膚型 Kaposi 肉瘤（Kaposi sarcoma）的外用治療。迄今，口服 alitretinoin 已在美國以外地區被核准用於治療嚴重、頑固的手部濕疹。
Retinoids 126
Jean-Hilaire Saurat 與 Olivier Sorg
1972 年，Bollag 開發出兩種芳香族 retinoids：etretinate 及其游離酸代謝物 acitretin。在化學誘發的齧齒類乳突瘤試驗模型中，兩者的治療指數皆比 tretinoin 有利十倍。Etretinate 與 acitretin 代表第二代 retinoids，其開發構成了乾癬與角化異常疾病全身性治療的一項突破。
在理解 retinoids 的分子藥理學特徵與作用機轉方面，一項重大進展來自被稱為 retinoic acid receptors（RARs）與 retinoid X receptors（RXRs）之核受體的發現。這使得針對特定 retinoid 受體的新 retinoids 得以開發。經 FDA 核准的第三代與第四代 retinoids 包括外用 adapalene（痤瘡）、外用 tazarotene（乾癬與痤瘡）、外用 trifarotene（痤瘡），以及口服與外用的 bexarotene（皮膚 T 細胞淋巴瘤 [cutaneous T cell lymphoma, CTCL]）。最後，retinoic acid 的外用前驅物，例如 retinyl esters、retinol 與 retinaldehyde，被納入藥妝產品中。
圖 126-1：天然與合成 retinoids 的化學結構
圖 126.1 天然與合成 retinoids 的化學結構。Motretinide 為另一種第二代 retinoid。