引言（Introduction）
定義與歷史起點
- 維生素 A（retinol）及與其在結構（retinol 衍生物）或功能（vitamin A 活性）上相似的化合物，統稱為 retinoids。
- 二十世紀初 Wolbach 觀察到維生素 A 缺乏的動物出現角化改變（表皮角化過度、黏膜鱗狀化生），首度確立 retinoids 在皮膚生物學的重要性。
- 維生素 A 的抗角化特性促使 von Stuettgen 與 Bollag 以外用及全身性 retinoids 治療角化障礙。
- 早期口服維生素 A 試驗中，可耐受劑量無效，而較高的潛在有效劑量毒性過大；此狹窄治療窗促成合成 retinoids 的開發計畫（更高治療活性、更低毒性），同時外用 retinoids 的興趣也隨之興起。
各世代 retinoids 的發展
- All-trans-retinoic acid（at-RA; tretinoin）：retinol 的天然代謝物，是第一個被合成的 retinoid。口服相較維生素 A 無顯著優勢，故皮膚科重心轉為外用，尤其用於尋常性痤瘡與光老化。
- 13-cis-retinoic acid（13-cis-RA; isotretinoin）：1955 年合成，近二十年後才首次臨床研究；因致畸性疑慮（受 thalidomide 悲劇放大）而延後。
- 治療乾癬結果不明確，後來發現 etretinate 更有效。
- 1970 年代中後期 Peck 等人描述口服 isotretinoin 對層狀魚鱗癬（lamellar ichthyosis）與其他角化障礙有效，並能使治療抗性的結節囊腫型痤瘡達到完全反應與長期緩解。
- 外用 isotretinoin 亦已配方化，治療痤瘡療效與外用 tretinoin 相近。
- 9-cis-retinoic acid（9-cis-RA; alitretinoin）：1999 年美國 FDA 核准 0.1% gel 外用治療皮膚型 Kaposi 肉瘤；口服 alitretinoin 迄今於美國以外核准用於嚴重、頑固性手部濕疹。
- 第二代（芳香族）retinoids：1972 年 Bollag 開發 etretinate 及其游離酸代謝物 acitretin。兩者在化學誘發的齧齒類乳突瘤試驗模型中，治療指數較 tretinoin 有利十倍；其問世是乾癬與角化障礙全身治療的突破。
- 第三、四代：核受體 RARs 與 RXRs 的發現讓標的特定受體的新 retinoids 得以開發。FDA 核准者包括外用 adapalene（痤瘡）、外用 tazarotene（乾癬與痤瘡）、外用 trifarotene（痤瘡），以及口服與外用 bexarotene（皮膚 T 細胞淋巴瘤 [CTCL]）。
- 化妝品級前驅物：retinyl esters、retinol、retinaldehyde 等維甲酸前驅物被用於 cosmeceutical 產品。
圖 126-1：天然與合成 retinoids 的化學結構。Motretinide 為另一個第二代 retinoid。