作用機轉（MECHANISM OF ACTION）
Retinoids 參與多種生物功能的調節（表 126.1）。它們能：(1) 影響細胞生長、分化與形態發生；(2) 抑制腫瘤促進作用與惡性細胞生長；(3) 發揮免疫調節作用；以及 (4) 改變細胞間的黏聚性。
維生素 A 代謝（Vitamin A Metabolism）
維生素 A（retinol）必須由飲食中以 retinyl esters 及維生素 A 前驅物類胡蘿蔔素（provitamin A carotenoids）的形式取得；在後者之中，β-carotene 轉換為維生素 A 的能力特別有效率。在腸腔內，retinyl esters 被水解為 retinol，隨後被吸收並以酯化形式（尤其是 retinyl palmitate）儲存於肝臟（圖 126.2）。Retinol 及其酯類為維生素 A 主要的飲食來源，也是其運輸與儲存的形式。在 retinyl ester（儲存形式）自肝臟釋出後，一旦進入血流，retinol 便與 retinol-binding protein（RBP）和 transthyretin 所形成的複合體結合而被運送。retinol 自 RBP–transthyretin 複合體被目標細胞攝取，是由 STRA6（stimulated by retinoic acid 6）所媒介，這是一種雙聚體的跨膜蛋白，作為 RBP–retinol 受體（見圖 126.2）。
將 retinol 轉換為 at-RA（結合至核內 RARs 的生物活性配體）的細胞路徑，包含兩個步驟。Retinol（維生素 A 醇）先被可逆地氧化為 retinaldehyde（維生素 A 醛），接著不可逆地被轉換為 retinoic acid（維生素 A 酸）。細胞內 RBP（CRBP-I）藉由將 retinol 遞送至適當的酵素而促進這些酵素反應（見圖 126.2）。
另外兩種細胞內載體，即細胞內視黃酸結合蛋白（cellular retinoic acid-binding proteins, CRABP-I 與 CRABP-II），被認為可將 retinoic acid 運送至細胞核，並緩衝細胞內游離 at-RA 的濃度。後者是透過螯合 at-RA，以及促進 at-RA 被屬於 CYP26 家族的 cytochrome P450 酵素（例如 CYP26A1）代謝而達成。CRABP-I 藉由直接影響代謝 RA 的 cytochrome P450 酵素活性來調控其配體的代謝命運，而 CRABP-II 則透過蛋白質–蛋白質交互作用，顯著地刺激 RA 誘發的 RAR 轉錄活性。
在細胞內，retinoic acid 以 all-trans 與 9-cis 兩種構型存在（見圖 126.2）。生理上，at-RA（tretinoin）是主要的 retinoic acid 形式，僅有一小部分被異構化（以酵素或非酵素方式）為 13-cis-RA（isotretinoin），或被轉換為生物活性未知的極性代謝物。at-RA 是主要的活性配體，結合至三種已知的核內 RARs，
這些受體至少部分媒介了 retinoic acid 的分子與細胞效應。雖然 9-cis-RA（alitretinoin）的生合成尚未明確界定，但它可能經由 9-cis-retinol 與 9-cis-retinaldehyde 而自 all-trans-retinol 產生。
Retinoid 受體（Retinoid Receptors）
Retinoids 對 DNA 轉錄的多數生理效應，是透過結合至兩個不同的核受體家族 RARs 與 RXRs 而發揮（見圖 126.2）。這些受體家族屬於一個核受體超家族，其成員作為配體活化的轉錄因子，包括類固醇、維生素 D 與甲狀腺荷爾蒙受體，以及 peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs）。RAR 與 RXR 受體家族各自包含三種由不同基因所編碼的受體亞型（α、β 與 γ）。at-RA（tretinoin）只結合至 RARs，而 9-cis-RA（alitretinoin）則同時結合至 RARs 與 RXRs（表 126.2）。
RARs 以與 RXRs 形成異二聚體的方式運作，而 RXRs 亦可作為同二聚體，或參與和多種其他核受體形成異二聚體，包括維生素 D、甲狀腺荷爾蒙與 PPARs。此類異二聚體提供了核荷爾蒙訊息路徑之間互相對話（cross-talk）的機制。
Retinoid 受體的二聚體（RAR/RXR 或 RXR/RXR）定位於細胞核，即使在未結合配體的狀態下，也會結合至 retinoid 反應性基因啟動子區域中稱為 retinoid hormone response elements（RAREs）的特定 DNA 調控序列（見圖 126.2）。未結合配體的受體會結合共抑制分子（co-repressor molecules）並抑制轉錄。然而，當受體結合其配體時，會經歷構型改變，導致共抑制分子釋出並招募共活化分子（co-activators）。這些分子包括組蛋白乙醯化酶（histone acetylases），可改變染色質的構型並使轉錄機器得以接近 DNA。因此，retinoid–受體複合體調節特定基因群的轉錄，而 retinoids 許多誘導分化的作用很可能是由此機制所媒介。
除了透過 retinoid–受體複合體結合至 RAREs 而直接上調基因轉錄之外，retinoids 亦可對基因轉錄產生間接效應，源自於對啟動子區域不含 RAREs 之基因的下調。retinoid–受體複合體被認為藉由競爭同一組所需的共活化蛋白，來拮抗如 activator protein-1（AP1）與 nuclear factor-interleukin-6（NF-IL6）等轉錄因子，從而導致 AP1 與 NF-IL6 反應性基因的表現下降；後述這些基因的表現會促進細胞增生與發炎。retinoids 的抗增生與抗發炎作用被認為是由此類間接的負向基因調控所媒介。特別是，retinoic acid 在抑制 IL-6 驅動的促發炎性 Th17 細胞誘導，以及促進抗發炎性調節型 T 細胞（regulatory T cells）的分化上具有重要角色（見第 4 章）。at-RA（tretinoin）的抗發炎效應也與其調節 Toll-like receptors（TLRs）表現與活化的能力有關，尤其是 TLR2。retinoids 非基因體效應（例如與經由膜受體並伴隨下游磷酸化作用的細胞外蛋白／胜肽訊號進行互相對話）的生物學相關性仍在研究中。
受體、二聚體、荷爾蒙反應元件與調控蛋白具有多種類型與不同分布，顯示 retinoid 的作用是經由多重路徑媒介，並造成一大群協同調控基因被活化或抑制的複雜過程。然而，retinoid 在許多皮膚科疾病中的確切作用機制仍屬未知，且迄今核受體概念尚無法完全解釋 retinoid 效應的生物多樣性。
皮膚中的 Retinoids（Retinoids in the Skin）
維生素 A 及其具生物活性的代謝物，在促進由表皮基底層至角質層的角質細胞分化上扮演主要角色。Retinyl esters 與 retinol 是皮膚中主要的 retinoids，前者在表皮中的濃度可達 >1000 pmol/g。表皮 retinoids 可吸收 UVB 輻射，其 UVB 過濾能力約為皮膚光型 II/III 中黑色素的 2%–3%。UVB 吸收過程會導致表皮 retinoids 大幅耗竭，此現象可藉由外用 retinoids 的塗抹而預防。營養缺乏、老化與氧化壓力亦可導致皮膚中 retinoid 濃度降低。關於 UVA 輻射與化妝品及防曬產品中所含 retinyl esters（例如 retinyl palmitate）交互作用時可能產生活性氧物種一事，一直存在爭論，但其光致癌性的理論可能性尚未被證明具有臨床相關性。
合成 Retinoids（Synthetic Retinoids）
目前有四個世代的 retinoids（見圖 126.1）。第一代非芳香族 retinoids（tretinoin、isotretinoin、alitretinoin）是藉由化學修飾維生素 A 的極性端基與多烯側鏈而合成。第二代單芳香族 retinoids（etretinate、acitretin、motretinide）是以不同的取代與未取代環系統取代維生素 A 的環狀部分而形成。第三代多芳香族 retinoids（adapalene、bexarotene、tazarotene），稱為 arotinoids，是藉由多烯側鏈的環化而產生。第四代多芳香族 retinoids（trifarotene、seletinoid G、tamibarotene）則被設計為具有更高的結合選擇性。
市售的 retinoids 不僅在臨床療效範圍上有所差異，其觀察到的毒性與藥物動力學亦不相同。每一種 retinoid 都應被視為獨特的藥物來研究，且疾病對某一 retinoid 缺乏反應，並不必然表示對其他 retinoids 也無反應。
由於 retinoids 的親脂性，與食物一同投予時（尤其是含脂肪的餐點）其口服生體可用率會大幅提升。較近期則開發出一種 lidose–isotretinoin 劑型，在不與食物併服時仍具有增強的吸收。Retinoid 的代謝以肝臟為主；其涉及氧化與碳鏈縮短，形成不具生物活性的極性代謝物，以促進膽道及／或腎臟排除。此氧化代謝可被 retinoids 本身誘導，也可能被其他已知會刺激肝臟 cytochrome P450 同工酶的藥物所誘導。表 126.2 摘要了皮膚科所用 retinoids 的關鍵藥理特徵與核受體結合特性。
第一代 retinoids（First-generation retinoids）
Tretinoin 是 retinoic acid 的主要生理形式，為第一個被用於治療痤瘡與光老化的外用 retinoid。它結合至細胞內視黃酸結合蛋白（cellular retinoic acid-binding proteins, CRABPs），並非選擇性地結合至核內 RARs（見上文），導致角質細胞增生與分化、發炎及細胞外基質生成的調節。由於標準的 tretinoin 劑型對光不穩定，建議於夜間塗抹以避免降解。
Isotretinoin 是一種天然存在的 retinoid，源自維生素 A 的代謝（見圖 126.2）。13-cis-RA 與 at-RA 是兩種生理上可相互轉換的異構物，其排除半衰期不同：分別約為 20 小時與 1 小時。Isotretinoin 在肝臟經歷首渡代謝，隨後進行腸肝循環。在血漿中，超過 99% 的 isotretinoin 與蛋白質結合，主要為 albumin。與維生素 A 不同的是，它既不儲存於肝臟也不儲存於脂肪組織。Isotretinoin 的主要代謝物 4-oxo-isotretinoin 是經氧化而產生。Isotretinoin 及其代謝物由尿液與糞便排出。停用 isotretinoin 後，該藥物及其主要代謝物會在 2 週內達到生理濃度，範圍從 at-RA 的 2 天到 4-oxo-isotretinoin 的 10 天不等。因此，治療後 1 個月的避孕提供了避免致畸性的足夠安全緩衝。
在天然與合成的 retinoids 之中，只有口服 isotretinoin 及其 4-oxo-isotretinoin 代謝物能顯著抑制皮脂生成，這解釋了它們對痤瘡的顯著效果。Isotretinoin 誘發的皮脂腺萎縮（seboatrophy）不太可能是由 RAR/RXR 所媒介，因為 isotretinoin 對任何已知的 retinoid 受體皆無明確親和力，且如 tretinoin 與 alitretinoin 等強效的 RAR/RXR 配體並不導致皮脂腺萎縮。Isotretinoin 誘發皮脂腺萎縮的機制被認為涉及皮脂細胞（sebocyte）凋亡，但抑制皮脂細胞前驅細胞分化，或抑制編碼皮脂生成酵素的基因，則是另外兩種可能的致病機轉。
Alitretinoin 是一種天然存在的泛致效劑（pan-agonist）retinoid，可結合至 RARs 與 RXRs，並為後者的內源性配體。外用 alitretinoin 0.1% 凝膠經 FDA 核准用於治療皮膚型 Kaposi 肉瘤，而口服 alitretinoin 治療目前在美國以外地區被用於頑固性慢性手部濕疹。口服 alitretinoin 自胃腸道的吸收具變異性，且在每日 10–30 mg 的治療範圍內與劑量成正比；alitretinoin 的絕對生體可用率尚未確定。Alitretinoin 經肝臟 CYP3A4 酵素氧化代謝為 4-oxo-alitretinoin，而母藥與其代謝物也分別異構化為 at-RA 與 4-oxo-at-RA。排除主要經由腎臟，未變化之 alitretinoin 的半衰期介於 2 至 10 小時之間。停止治療後 1–3 天內 alitretinoin 濃度即回復正常。
Alitretinoin 在慢性手部濕疹中的作用機轉尚不清楚，儘管近期有描述在病灶皮膚中 RARs 與 RXRs 表現下調。Alitretinoin 具有免疫調節與抗發炎效應，包括抑制受細胞激素活化的白血球亞群與抗原呈現細胞的擴增。
第二代 retinoids（Second-generation retinoids）
Acitretin 是 etretinate 的主要代謝物與藥理活性形式。雖然 acitretin 與 etretinate 同樣有效，acitretin 的排除快得多。Etretinate 的親脂性約為 acitretin 的 50 倍，且與血漿蛋白（特別是脂蛋白與 albumin）強力結合。Etretinate 儲存於脂肪組織（包括皮下脂肪），並由此緩慢釋出，終端半衰期長達 120 天。在相同條件下，acitretin 帶有一個帶負電的基團，使其親脂性遠低於 etretinate。因此，acitretin 不會蓄積於脂肪組織，並更快自體內排除，半衰期為 2 天。
口服 retinoids 主要的嚴重不良反應是致畸性，因此這些藥物存在於體內的時間長短極為重要。當 acitretin 與酒精同時服用時，可能發生 acitretin 再酯化為 etretinate。此一發現促使製造商將服用 acitretin 之具生育能力女性病人的避孕時間，延長至停藥後 2 年，與 etretinate 的規定相同。FDA 依據臨床試驗中觀察到的 acitretin 與 etretinate 藥物動力學，以及先前對 etretinate 的安全性經驗，建議 acitretin 的避孕期至少 3 年。然而，在治療期間及其後 2 個月嚴格避免酒精的女性中，acitretin 保有其較短的半衰期。由於其改善的風險–效益比，acitretin 於 1996 年獲 FDA 核准作為 etretinate 的替代藥物，後者已不再於市面上販售。
Acitretin 的作用機轉仍未被清楚了解。矛盾的是，儘管它與三種 RAR 亞型的結合都很差，卻能活化全部三種。證據支持其可使分化與增生正常化，並可修飾發炎反應與嗜中性球功能。
第三代 retinoids（Third-generation retinoids）
Adapalene 是一種對光穩定、剛性且高度親脂的合成 retinoid，對 RAR-β/γ 的親和力高於 RAR-α。由於 RAR-β 不在角質細胞中表現，RAR-γ 是 adapalene 在表皮中的主要標的受體。Adapalene 不結合細胞內視黃酸結合蛋白（cellular retinoic acid-binding proteins, CRABPs），但確實會誘導 CRABP-II 的表現。其親脂特性可能有助於較佳的毛囊皮脂腺攝取與抗痤瘡活性。鑑於其經皮吸收微不足道，外用 adapalene 的致畸風險看來極小。Adapalene 影響痤瘡中異常的細胞分化、角化與發炎過程。雖然 adapalene 在人體活體內尚未被證明具有抑制皮脂作用，但在倉鼠皮脂細胞的體外實驗中，發現它可抑制三醯甘油（triacylglycerol）生合成與脂滴蓄積。
Tazarotene 是一種前驅藥，會被皮膚酯酶迅速轉換為其游離羧酸（tazarotenic acid），即為活性代謝物。它對 RAR-β/γ 的親和力高於 RAR-α，對 RXR 則無親和力。由於其快速代謝，全身性暴露量很低。Tazarotene 似乎藉由調節 retinoid 反應性基因（包括涉及細胞增生、細胞分化與發炎者）的表現，來調控乾癬的致病機轉。
Bexarotene 是一種 RXR 選擇性 retinoid（rexinoid），其口服（1999）與外用（2000）劑型均經 FDA 核准用於治療 CTCL。此化合物與 RXRs 結合的效力約為與 RARs 結合的 100 倍。在血漿中，bexarotene 高度（>99%）結合於多種尚待鑑定的蛋白質。Bexarotene 的清除特性與 isotretinoin 相似，終端半衰期介於 7 至 9 小時之間。Bexarotene 由 CYP3A4 代謝，並經由誘導肝臟 CYP3A4 而產生其自身的氧化代謝物。Bexarotene 及其代謝物皆不由尿液排出；其排除被認為主要經由肝膽系統。Bexarotene 在 CTCL 中的確切作用機轉仍屬未知，但它可能透過調節細胞分化與增生，以及經由誘導細胞凋亡而作用。
第四代 retinoids（Fourth-generation retinoids）
Trifarotene 是第四代 retinoid，對 RAR-γ 的親和力較 RAR-α/β 高 20 倍，於 2019 年獲 FDA 核准作為 ≥9 歲個體的外用痤瘡治療。此藥物被設計為在角質細胞中穩定，但在肝臟微粒體中被迅速代謝，從而使全身性藥物濃度降至最低。除了對已知的 retinoid 媒介路徑的效應外，基因表現分析顯示 trifarotene 可調節蛋白質水解、降低細胞間黏附，並活化參與皮膚保濕的轉運蛋白。
Retinoic acid 代謝阻斷劑（Retinoic acid metabolism blocking agents）
Retinoic acid 代謝阻斷劑（retinoic acid metabolism blocking agents, RAMBAs）抑制 CYP26 家族 P450 酵素對 at-RA 的分解代謝，從而提高皮膚與其他標的組織中內源性 at-RA 的細胞內濃度。這限制了全身性暴露與毒性的可能性，且在停用這些藥物後 24 小時內 at-RA 濃度便回到生理範圍。Liarozole 是一種不具抗黴菌特性的 imidazole 衍生物，為一種同工酶專一性低的 RAMBA，亦抑制 P450 媒介的類固醇生合成路徑；而 talarozole 是一種 triazole 衍生物，為更具選擇性且活性高的 CYP26 酵素抑制劑。DX314 是一種 CYP26B1 選擇性的 RAMBA，可能保護表皮屏障的完整性，目前亦在研究中。Liarozole 已獲歐盟執委會與 FDA 授予先天性魚鱗癬（congenital ichthyosis）的孤兒藥地位。在一項針對 64 位中度至重度層狀魚鱗癬病人的隨機、安慰劑對照第 II/III 期試驗中，接受 liarozole 的病人觀察到 41%–50% 的反應率，相較於安慰劑的 11%，具邊緣統計顯著性（p = 0.056）。
圖 126-1：天然與合成 retinoids 的化學結構
圖 126.1 天然與合成 retinoids 的化學結構。Motretinide 為另一種第二代 retinoid。
圖 126-2：天然 retinoids 的代謝與作用機轉
圖 126.2 天然 retinoids 的代謝與作用機轉。ARAT, acyl-CoA:retinol acyl transferase；CRABP, cellular retinoic acid-binding protein；CRBP, cellular retinol-binding protein；LRAT, lecithin:retinol acyl transferase；PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor；RA, retinoic acid；RAR, retinoic acid receptor；RBP, retinol-binding protein；RE, retinyl esters；REH, retinyl ester hydrolase；RXR, retinoid X receptor；STRA6, stimulated by retinoic acid 6；TR, thyroid receptor；VDR, vitamin D receptor。
表 126-1：retinoids 的生物功能
表 126.1 retinoids 的生物功能。
表 126-2：retinoids 的關鍵藥理特徵與核受體結合特性
表 126.2 retinoids 的關鍵藥理特徵與核受體結合特性。NA, not available；RA, retinoic acid；RAR, retinoic acid receptor；RXR, retinoid X receptor。