作用機轉（Mechanism of Action）
- Retinoids 調控多樣生物功能，可：(1) 影響細胞生長、分化與形態發生；(2) 抑制腫瘤促進作用與惡性細胞生長；(3) 發揮免疫調節作用；(4) 改變細胞間黏聚性。
維生素 A 代謝
- 維生素 A（retinol）必須由飲食取得，以 retinyl esters 與 provitamin A 類胡蘿蔔素形式攝入；其中 β-carotene 轉換為維生素 A 的效率特別高。
- 腸腔內 retinyl esters 被水解為 retinol，吸收後以酯化形式（尤其 retinyl palmitate）儲存於肝臟。Retinol 及其酯類為維生素 A 的主要飲食來源、運送與儲存形式。
- 肝臟釋出後，retinol 在血中與 retinol-binding protein（RBP）－transthyretin 複合體結合運送；標的細胞經 STRA6（stimulated by retinoic acid 6，二聚體跨膜蛋白，作為 RBP–retinol 受體）攝取 retinol。
- Retinol → at-RA 為兩步驟：retinol（vitamin A alcohol）先可逆氧化為 retinaldehyde（vitamin A aldehyde），再不可逆轉換為 retinoic acid（vitamin A acid）。細胞內 CRBP-I 將 retinol 送至適當酵素，促進上述反應。
- 另兩種細胞內載體 CRABP-I 與 CRABP-II 負責把 retinoic acid 運至細胞核，並緩衝細胞內游離 at-RA 濃度（藉由隔離 at-RA 並促進 CYP26 家族 cytochrome P450 酵素（如 CYP26A1）代謝之）。
- CRABP-I：直接影響 RA 代謝性 P450 酵素活性，調控配體代謝命運。
- CRABP-II：透過蛋白－蛋白交互作用顯著促進 RA 誘導的 RAR 轉錄活性。
- 細胞內 retinoic acid 有 all-trans 與 9-cis 兩種構型。生理上 at-RA（tretinoin）為主；僅小部分（酵素性或非酵素性）異構化為 13-cis-RA（isotretinoin），或轉為生物活性不明的極性代謝物。
- at-RA 是結合三種已知核 RARs 的主要活性配體。9-cis-RA（alitretinoin）的生合成尚未明確，可能由 all-trans-retinol 經 9-cis-retinol 與 9-cis-retinaldehyde 產生。
Retinoid 受體
- Retinoids 多數生理作用透過與兩大核受體家族 RARs 與 RXRs 結合而影響 DNA 轉錄；兩者屬配體活化轉錄因子的核受體超家族（含 steroid、vitamin D、thyroid hormone 受體與 PPARs）。
- RAR 與 RXR 家族各有三種同型（α、β、γ），由不同基因編碼。
- at-RA（tretinoin）只結合 RARs；9-cis-RA（alitretinoin）同時結合 RARs 與 RXRs。
- RARs 以與 RXRs 形成異二聚體的方式運作；RXRs 亦可形成同二聚體，或與 vitamin D、thyroid hormone、PPARs 等多種核受體形成異二聚體——提供核荷爾蒙訊息路徑間 cross-talk 的機制。
- Retinoid 受體二聚體（RAR/RXR 或 RXR/RXR）位於細胞核，即使未結合配體也會結合到 retinoid 反應基因啟動子區的 retinoid hormone response elements（RAREs）。
- 未結合配體時招募 co-repressors 而抑制轉錄。
- 結合配體後構型改變，釋出 co-repressors 並招募 co-activators（含 histone acetylases，改變染色質構型讓轉錄機制得以接近 DNA）。
- 間接效應：retinoid–受體複合體可與 activator protein-1（AP1）、nuclear factor-interleukin-6（NF-IL6）競爭同一組 co-activator 蛋白而拮抗之，使這些促增生、促發炎基因表現下降——被認為是 retinoids 抗增生與抗發炎作用的機轉。
- Retinoic acid 亦能抑制 IL-6 驅動的促發炎 Th17 細胞誘導，並促進抗發炎調節性 T 細胞分化。at-RA 的抗發炎效果也與調節 Toll-like receptors（尤其 TLR2）表現與活化有關。
- 非基因體效應（如經膜受體與細胞外蛋白／胜肽訊號 cross-talk 並下游磷酸化）的生物意義仍在研究中。
- 受體、二聚體、荷爾蒙反應元件與調節蛋白的種類與分布眾多，顯示 retinoid 作用經多重路徑；但許多皮膚疾病中的確切機轉仍未知，核受體概念也尚無法完全解釋 retinoid 效應的生物多樣性。
皮膚中的 Retinoids
- 維生素 A 及其生物活性代謝物在表皮基底層至角質層的角質細胞分化中扮演要角。
- 皮膚中主要 retinoids 為 retinyl esters 與 retinol；前者在表皮濃度可達 >1000 pmol/g。
- 表皮 retinoids 可吸收 UVB，其 UVB 過濾能力約為 phototype II/III 皮膚黑色素的 2%–3%。
- UVB 吸收過程會使表皮 retinoids 大量耗竭，可藉外用 retinoids 預防；營養缺乏、老化與氧化壓力亦會降低皮膚 retinoid 濃度。
- 化妝品與防曬品中的 retinyl esters（如 retinyl palmitate）與 UVA 作用是否產生活性氧仍有爭議，但理論上的光致癌性尚未被證實具臨床相關性。
合成 Retinoids 的世代與藥動學
- 第一代（非芳香族）：tretinoin、isotretinoin、alitretinoin——化學修飾維生素 A 的極性端基與多烯側鏈而成。
- 第二代（單芳香族）：etretinate、acitretin、motretinide——以不同取代／未取代環系取代維生素 A 的環狀部分。
- 第三代（多芳香族，arotinoids）：adapalene、bexarotene、tazarotene——多烯側鏈環化而成。
- 第四代（多芳香族）：trifarotene、seletinoid G、tamibarotene——設計以提高結合選擇性。
- 各上市 retinoid 在臨床療效譜、毒性與藥動學皆不同；每個 retinoid 應視為獨立藥物，對某一 retinoid 無反應不代表對其他 retinoids 無反應。
- 因親脂性，口服 retinoids 與食物（尤其高脂餐）併服可顯著提高生體可用率；較新的 lidose–isotretinoin 劑型則在未進食服用時吸收亦增強。
- 代謝以肝臟為主：氧化與鏈縮短為無生物活性的極性代謝物，利於膽汁及／或腎臟排除。此氧化代謝可被 retinoids 本身誘導，也可能被其他刺激肝臟 cytochrome P450 同型的藥物誘導。
第一代 retinoids
- Tretinoin：retinoic acid 的主要生理形式，第一個用於治療痤瘡與光老化的外用 retinoid。結合 CRABPs 並非選擇性地結合核 RARs，調節角質細胞增生與分化、發炎與細胞外基質生成。標準劑型不耐光，建議夜間塗用以免降解。
- Isotretinoin：維生素 A 代謝產生的天然 retinoid。13-cis-RA 與 at-RA 為可互相轉換的異構物，排除半衰期分別約 20 hours 與 1 hour。
- 於肝臟經首渡代謝並有腸肝循環；血漿中 >99% 與蛋白結合（主要為 albumin）。
- 與維生素 A 不同，無肝臟或脂肪組織儲積。
- 主要代謝物 4-oxo-isotretinoin 由氧化生成；藥物與代謝物由尿與糞排出。
- 停藥後 2 weeks 內藥物與主要代謝物回到生理濃度（at-RA 需 2 days、4-oxo-isotretinoin 需 10 days）；故停藥後避孕 1 month 已足以提供避免致畸性的安全邊際。
- 天然與合成 retinoids 中，只有口服 isotretinoin 與其 4-oxo-isotretinoin 代謝物會顯著抑制皮脂生成，解釋其對痤瘡的顯著療效。
- 此皮脂腺萎縮（seboatrophy）不太可能由 RAR/RXR 介導，因 isotretinoin 對任何已知 retinoid 受體皆無明確親和力，而強效 RAR/RXR 配體（tretinoin、alitretinoin）並不造成 seboatrophy；推測機轉為皮脂細胞凋亡，另兩個可能為抑制皮脂細胞前驅細胞分化或抑制皮脂生成酵素基因。
- Alitretinoin：天然 pan-agonist retinoid，結合 RARs 與 RXRs，為後者的內源性配體。
- 外用 0.1% gel 經 FDA 核准治療皮膚型 Kaposi 肉瘤；口服目前於美國以外用於頑固性慢性手部濕疹。
- 口服吸收變異大，在 10–30 mg daily 治療範圍內與劑量成正比；絕對生體可用率未定。
- 經肝臟 CYP3A4 氧化為 4-oxo-alitretinoin，母藥與代謝物亦分別異構化為 at-RA 與 4-oxo-at-RA。
- 主要經腎排除，未變化 alitretinoin 半衰期 2–10 hours；停藥後 1–3 days 內濃度回復正常。
- 治療慢性手部濕疹的機轉未知（近期描述病灶皮膚 RARs 與 RXRs 表現下降）；具免疫調節與抗發炎作用，包括抑制細胞激素活化的白血球次群與抗原呈現細胞擴增。
第二代 retinoids
- Acitretin：etretinate 的主要代謝物與藥理活性形式。兩者療效相當，但 acitretin 排除快得多。
- Etretinate 親脂性約為 acitretin 的 50 倍，強力結合血漿蛋白（尤其 lipoproteins 與 albumin），儲存於脂肪組織並緩慢釋出，終末半衰期長達 120 days。
- Acitretin 帶負電基團、親脂性低得多，不蓄積於脂肪組織，半衰期 2 days。
- 口服 retinoids 最嚴重的不良反應為致畸性，故藥物滯留體內時間極為重要。
- Acitretin 與酒精同時服用時可能再酯化為 etretinate。
- 因此廠商將具生育能力女性使用 acitretin 後的避孕期延長至停藥後 2 years（與 etretinate 相同）。
- FDA 依 acitretin 與 etretinate 的藥動學與 etretinate 既往安全性經驗，建議 acitretin 至少避孕 3 years。
- 但若女性在治療期間及其後 2 months 嚴格戒酒，acitretin 仍維持其較短半衰期。
- 因風險效益比較佳，acitretin 於 1996 年獲 FDA 核准取代 etretinate；後者已不再上市。
- Acitretin 機轉仍不清楚：矛盾的是它雖與三種 RAR 亞型結合不良，卻能活化全部三種。證據支持其使分化與增生正常化，並修飾發炎反應與嗜中性球功能。
第三代 retinoids
- Adapalene：光穩定、剛性、高度親脂的合成 retinoid，對 RAR-β/γ 親和力高於 RAR-α；因角質細胞不表現 RAR-β，表皮中主要標的為 RAR-γ。
- 不結合 CRABPs，但可誘導 CRABP-II 表現。
- 親脂性可能有助毛囊皮脂腺攝取與抗痤瘡活性；經皮吸收極微，外用致畸風險似極小。
- 影響痤瘡中異常的細胞分化、角化與發炎過程。人體 in vivo 未顯示抑制皮脂，但 in vitro 於倉鼠皮脂細胞可抑制三醯甘油生合成與脂滴堆積。
- Tazarotene：前驅藥，經皮膚 esterases 快速轉為活性代謝物游離羧酸 tazarotenic acid。
- 對 RAR-β/γ 親和力高於 RAR-α，對 RXR 無親和力。
- 因代謝快速，全身暴露低。
- 透過調控 retinoid 反應基因（涉及細胞增生、分化與發炎）調節乾癬病理機轉。
- Bexarotene：RXR 選擇性 retinoid（rexinoid），口服（1999）與外用（2000）皆經 FDA 核准治療 CTCL。
- 結合 RXRs 的效價約為 RARs 的 100 倍。
- 血漿中 >99% 與尚未明確定性的多種蛋白結合。
- 清除輪廓與 isotretinoin 相似，終末半衰期 7–9 hours。
- 由 CYP3A4 代謝，並經誘導肝臟 CYP3A4 產生自身的氧化代謝物。
- 藥物與代謝物皆不由尿排出，主要經肝膽系統排除。
- 治療 CTCL 的確切機轉未明，可能經調控細胞分化與增生以及誘導凋亡。
第四代 retinoids
- Trifarotene：對 RAR-γ 的親和力為 RAR-α/β 的 20 倍，2019 年獲 FDA 核准外用治療 ≥9 years of age 者的痤瘡。
- 設計上在角質細胞中穩定、於肝臟微粒體快速代謝，使全身藥物濃度降至最低。
- 除已知 retinoid 路徑外，基因表現分析顯示其可調節蛋白水解、降低細胞間黏附，並活化與皮膚保濕相關的運輸蛋白。
維甲酸代謝阻斷劑（RAMBAs）
- RAMBAs 抑制 CYP26 家族 P450 酵素對 at-RA 的分解，提高皮膚與其他標的組織內源性 at-RA 濃度，限制全身暴露與毒性；停藥後 24 hours 內 at-RA 回到生理範圍。
- Liarozole：imidazole 衍生物，無抗真菌性質；同工酶專一性低，亦抑制 P450 介導的類固醇生合成路徑。
- Talarozole：triazole 衍生物，為更具選擇性、高活性的 CYP26 抑制劑。
- DX314：CYP26B1 選擇性 RAMBA，可能保護表皮屏障完整性，仍在研究中。
- Liarozole 已獲歐盟執委會與 FDA 授予先天性魚鱗癬的孤兒藥資格。
- 一項納入 64 位中至重度層狀魚鱗癬病人的隨機、安慰劑對照 phase II/III 試驗中，liarozole 組反應率 41%–50%，安慰劑組 11%，具邊緣統計顯著性（p = 0.056）。
圖 126-2：天然 retinoids 的代謝與作用機轉。ARAT，acyl-CoA:retinol acyl transferase；CRABP，cellular retinoic acid-binding protein；CRBP，cellular retinol-binding protein；LRAT，lecithin:retinol acyl transferase；PPAR，peroxisome proliferator-activated receptor；RA，retinoic acid；RAR，retinoic acid receptor；RBP，retinol-binding protein；RE，retinyl esters；REH，retinyl ester hydrolase；RXR，retinoid X receptor；STRA6，stimulated by retinoic acid 6；TR，thyroid receptor；VDR，vitamin D receptor。
表 126-2：retinoids 的主要藥理特性與核受體結合輪廓。NA，無資料；RA，retinoic acid；RAR，retinoic acid receptor；RXR，retinoid X receptor。