適應症（INDICATIONS [TABLE 126.3]）
外用 Retinoids（Topical Retinoids）
外用 retinoid 治療中最重要的要素是病人衛教。可預期會出現局部皮膚刺激，而明顯的有益效果往往需要數週或數月才會顯現。外用 retinoids 的投予應依皮膚刺激程度加以調整，這可能意味著降低濃度或減少塗抹頻率。一般而言，明智的作法是先從低強度劑型開始，隨著耐受性建立再提高濃度。另一種策略是先以某一濃度每隔一日塗抹。含防曬的日間保濕產品是任何外用 retinoid 療程的重要組成部分。
痤瘡（Acne）
外用 retinoids（其原型為 tretinoin）是治療粉刺型與發炎型尋常性痤瘡（acne vulgaris）的支柱。在痤瘡中，其主要作用模式被認為是使毛囊上皮的分化與增生正常化（見第 36 章），從而導致微粉刺（microcomedones）鬆脫與脫離，藉此預防毛囊皮脂腺單位的阻塞。此外，外用 retinoids 可能具有抗發炎活性。外用 isotretinoin（美國無此劑型）的作用機轉與外用 tretinoin 相似，因為 isotretinoin 在上皮內會異構化為 tretinoin（見圖 126.2）。與口服 isotretinoin 相反，外用 isotretinoin 無法抑制皮脂生成；它的刺激性較低，效果可能也略遜於 tretinoin。外用合成 retinoids adapalene、tazarotene 與 trifarotene 具有相當或（就 adapalene 而言）更佳的耐受性，同時維持與外用 tretinoin 相似的療效。
外用 retinoids 應在可耐受的情況下每日一次塗抹於整個臉部或所有易長痤瘡的部位，而 tretinoin 應於傍晚塗抹以防止被 UV 光去活化。將這些藥物塗抹於乾燥的皮膚上，可能藉由減少真皮吸收而降低皮膚刺激。應告知病人，有益效果通常要 6–8 週或更久才會明顯。治療的第一個月可能出現看似惡化的情形，這代表隨著毛囊上皮鬆脫，較深層的痤瘡病灶被外顯出來。除了輕度、以粉刺為主的痤瘡之外，外用 retinoids 通常與 benzoyl peroxide 製劑，以及針對 Cutibacterium acnes 與促成痤瘡之發炎過程的抗生素（口服或外用）併用（見第 36 章）。
乾癬（Psoriasis）
外用 tretinoin 或 isotretinoin 在乾癬中的療效有限。雖然外用 tazarotene 已被證明能有效治療侵犯 ≤20% 體表面積的輕度至中度斑塊型乾癬，但刺激性限制了其作為單一療法的使用。tazarotene 與中至高效價外用類固醇的併用，可提升療效並降低刺激及類固醇誘發萎縮兩者的可能性。
光老化（Photoaging）
數項對照研究已證實，外用 retinoids（包括 tretinoin 與 tazarotene 乳膏）可改善細紋並淡化不均勻的色素沉著。通常需要每日塗抹 3–6 個月才能看到顯著的臨床改善。皮膚刺激通常是限制因素。在規模較小的試驗中，retinaldehyde 被發現在治療光損傷上與 tretinoin 同樣有效，且具有較佳的耐受性，這可能反映出對標的細胞遞送 retinoic acid 較為可控。Seletinoid G 是一種具 RAR-γ 選擇性的第四代多芳香族 retinoid，設計上可產生較少的皮膚刺激，目前正在研究作為光老化的治療。
光老化是 UVR 誘發皮膚損傷的結果，其特徵在急性期為維生素 A 含量下降以及 RXR-α 與 RAR-γ（角質細胞中主要的 retinoid 受體）表現降低，之後則為 AP1 驅動的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）上調。外用 retinoids 促進細胞分化與細胞外基質合成，除了減少 MMP 生成之外，還包括經由 CD44 媒介機制使玻尿酸（hyaluronic acid）增加。重複外用 tretinoin 後的組織學發現包括角質層緻密化、表皮增生（棘層肥厚 acanthosis）、非典型性的矯正（例如日光性角化 actinic keratoses）、黑色素顆粒的分散、真皮膠原蛋白合成增加，以及血管新生。這些發現解釋了外用 retinoid 治療後所報告的觀察結果：皮膚更平滑、呈現紅潤光澤、斑駁色素減少，以及細紋與皺紋減輕。
其他適應症（Other indications）
外用 retinoids 其他經 FDA 核准的適應症包括用於皮膚型 Kaposi 肉瘤的 alitretinoin 0.1% 凝膠，以及用於 CTCL 的 bexarotene 1% 凝膠。外用 retinoids 亦有許多「仿單標示外（off-label）」用途（見表 126.3）。
全身性 Retinoids（Systemic Retinoids）
乾癬（Psoriasis）
已進行數項隨機、對照、多中心試驗以確認 acitretin 在斑塊型與膿疱型乾癬中的療效，結果與先前 etretinate 的研究相似。acitretin 用於乾癬的指引摘要於表 8.13 與 8.14。最佳結果見於肢端型或泛發型（von Zumbusch）膿疱型乾癬，在此類疾病中 acitretin 被視為第一線治療。膿疱型乾癬的各種型式以及紅皮型乾癬，傾向以 acitretin 單一療法相對迅速地清除。停止治療後通常不會發生反彈（rebound），且重新給藥可產生有益的反應。
斑塊型乾癬對 acitretin 的反應不一。雖然只有約 30% 接受治療的病人達成斑塊完全清除，但另有 50% 獲得實質改善。乾癬面積與嚴重度指數（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）分數的平均下降約為 60%–70%，視劑量與治療持續時間而定。許多斑塊可能仍然存在，但變得較薄，鱗屑與紅斑較少。
在以每日 0.5–1 mg/kg（成人約每日 25–70 mg）的劑量開始 acitretin 治療後數日內，可能發生斑塊型乾癬初期惡化，伴隨紅斑增加及／或侵犯範圍擴大。最初使用較低劑量（每日 10 mg），隨後逐步增加，有助於避免此併發症。
乾癬斑塊的完全清除通常需要將口服 retinoids 與其他治療併用，例如外用類固醇、外用維生素 D 衍生物、anthralin（dithranol），或光（化學）療法（窄波段 UVB 或 psoralen 合併 UVA [PUVA]）。「Re-PUVA」組合，即在開始 PUVA 前 14 天先給予 retinoids，可產生加速的反應率，並使單用 retinoid 或 PUVA 無法清除的病灶消退（圖 126.3）。以 Re-PUVA 達成緩解所需的累積 UVA 暴露量也顯著較低，降低了 UVA 誘發致癌的風險。口服 retinoids 亦可與浴劑 PUVA（bath PUVA）併用。最後，acitretin 與 UVB 光療的組合已被證明在乾癬病人身上比單用 retinoid 或 UVB 光療更有效。
Isotretinoin 治療乾癬的效果不如 acitretin，儘管與 PUVA 併用已顯示出一些療效。對於需要全身性 retinoid 的育齡女性乾癬病人，為避免 acitretin 治療後漫長的避孕期，isotretinoin 目前仍偶爾被使用。
痤瘡（Acne）
口服 isotretinoin 的問世是痤瘡治療的關鍵進展，且它至今仍是最有效的藥物。或許除了荷爾蒙型痤瘡之外，isotretinoin 已被證明能誘導長期緩解，甚至「治癒」痤瘡。它是唯一能影響所有與痤瘡相關之主要病因因素的藥物——皮脂生成、粉刺形成與 C. acnes 的移生——儘管影響程度不一且非永久（圖 126.4；見第 36 章）。在人體中研究過的天然與合成 retinoids 之中，只有 isotretinoin 被發現能抑制皮脂生成（見上文）。
在 1980 年代早期，口服 isotretinoin 的使用僅限於罹患嚴重結節囊腫型痤瘡的病人。然而，隨著經驗累積，其使用已擴及疾病較不嚴重、但對外用 retinoids 加口服抗生素等傳統療法反應不佳的病人。出現疤痕跡象的中度痤瘡病人，亦為口服 isotretinoin 治療的候選者。
以 acitretin 與 PUVA 組合治療前 (A) 與治療後 (B)。
痤瘡的病態影響超出外表美觀的範疇。痤瘡的社會心理後果從憂鬱與焦慮，到人際與工作相關的困難都有。生活品質研究顯示，isotretinoin 治療顯著改善社交能力與自尊。
最初認為以每日 1 mg/kg 的 isotretinoin 劑量可達成最佳效益。然而，這可能引發不良的劑量依賴性效應，而低於每日 0.5 mg/kg 的劑量也已獲得相似的短期治療結果。為避免低劑量 isotretinoin 相關的較高復發率，可延長治療時間以達到關鍵的累積劑量閾值。累積劑量在痤瘡的 isotretinoin 治療中之重要性，最早由 Harms 等人於 1989 年所認識；它指的是病人在整個療程中所服用的口服 isotretinoin 總量，除以體重（mg/kg 體重）。例如，一位體重 50 kg 的病人以每日 25 mg 的 isotretinoin 服用 100 天，將獲得 50 mg/kg 的累積劑量（25 mg × 100 = 2500 mg，除以 50 kg = 50 mg/kg）。數項研究的資料指出，總量至少達 120 mg/kg 的療程可將治療後復發降至最低，而超過約 150 mg/kg 後進一步的治療獲益極小。然而，為期 6 個月的低劑量 isotretinoin 療程（每日 20 mg；平均累積劑量 = 70 mg/kg）也被發現能有效治療中度痤瘡，嚴重副作用發生率低，且與較高劑量相比成本降低。
在治療效果出現之前可能有 1–3 個月的延遲期。約三分之一的痤瘡病人需要第二個 isotretinoin 療程，原因為疾病持續或復發。對 isotretinoin 治療產生抗性的一項主要預測因子是閉鎖性粉刺與微囊腫型痤瘡。對於痤瘡病史顯示對 isotretinoin 難治，或在適當的 isotretinoin 療程後復發的女性，應排除因卵巢或腎上腺功能異常所致的高雄性素血症（hyperandrogenemia）。
在 isotretinoin 治療中偶爾可觀察到治療最初數週的疾病爆發，有時呈現類似暴發性痤瘡（acne fulminans）的表現，隨後痤瘡囊腫演變為類似化膿性肉芽腫（pyogenic granulomas）的病灶（見圖 36.17）。在治療的前 3–4 週使用較低劑量的 isotretinoin，可能降低此副作用的發生率。由於口服 isotretinoin 是強力致畸物，預防具生育能力的女性病人懷孕至關重要，需自開始治療前 1 個月起持續有效避孕，直到最後一劑後 1 個月（見下文）。
Isotretinoin 對化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）與頭皮剝離性蜂窩組織炎（dissecting cellulitis of the scalp）的效果較為有限，這兩者可與聚合性痤瘡（acne conglobata）一同發生，作為毛囊阻塞四聯症（follicular occlusion tetrad）的組成部分。部分臨床醫師建議在化膿性汗腺炎手術前的數週或數月使用口服 isotretinoin，有時在術後期間亦然；而其他醫師則因有疤痕加劇的報告而避免在圍手術期使用 isotretinoin（見下文）。
皮膚 T 細胞淋巴瘤（Cutaneous T cell lymphoma）
Isotretinoin 與 acitretin 在治療蕈狀肉芽腫（mycosis fungoides, MF）上有一定效果，且被認為效力相當。retinoids 可與 PUVA、interferon 或全身性化療併用（見第 120 章）。儘管 MF 的各期在初期有所改善，但以這些 retinoids 作為單一療法往往無法維持緩解。
口服與外用 bexarotene 皆可在 CTCL 中產生臨床反應。曾針對第 I–IIA 期（早期）疾病（n = 58）或第 IIB–IVB 期（晚期）疾病（n = 94）的病人進行兩項口服 bexarotene 的多中心臨床試驗。在早期試驗中隨機分配至每日 6.5 mg/m 低劑量組的病人有 20% 的反應率，相較之下，起始劑量為每日 300 mg/m 與每日 650 mg/m（隨後降至每日 500 mg/m）的病人則分別為 54% 與 67%。然而，劑量依賴性毒性是一項重大問題。晚期 CTCL 病人的反應率約為 50%，他們全都接受每日 300–650 mg/m 的劑量。
Bexarotene 經 FDA 核准作為對至少一種全身性藥物難治之 CTCL 的口服治療，以及作為難治性早期 CTCL 的外用凝膠劑型。鑑於副作用發生率高，尤其是高血脂症（hyperlipidemia）（見下文），口服 bexarotene 常被建議的起始劑量為每日 150 mg/m（表 126.4）。將 bexarotene 與 PUVA、窄波段 UVB、methotrexate、interferon-α 或 denileukin diftitox 併用的合併療法，亦已在臨床試驗與病例系列中被評估。
慢性手部濕疹（Chronic hand eczema）
在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究中，1032 位患有嚴重慢性手部濕疹的成人接受每日一次 30 mg 或 10 mg 口服 alitretinoin 與安慰劑的治療，為期 12–24 週。反應定義為手部完全清除或幾乎清除，三組病人分別有 48%、28% 與 17% 達成。治療的耐受性良好，劑量依賴性不良事件包括頭痛、皮膚黏膜副作用、高血脂症與甲狀腺功能低下。改善通常在治療約 4 週後開始出現，而復發（定義為初始徵候與症狀恢復 75%）的中位時間，在未再接受任何進一步治療的情況下為 6 個月。因此，口服 alitretinoin（目前在美國無法取得）代表患有嚴重、頑固性慢性手部濕疹之成人的一種治療選項，並有可能使用間歇性療程以誘導中期的緩解。
其他「仿單標示外」臨床用途（Other “off-label” clinical uses）
retinoids 的多重效應解釋了它們在治療廣泛皮膚疾病中的角色。雖然許多皮膚疾病對 retinoids 有反應（見表 126.3），但僅有相對少數疾病在對照研究中確立了效益。
Acitretin 與 isotretinoin 對非症候群型體染色體隱性遺傳先天性魚鱗癬（non-syndromic autosomal recessive congenital ichthyoses）的病人可能有益（圖 126.5；見第 57 章）。在 X 染色體隱性遺傳魚鱗癬與尋常性魚鱗癬（ichthyosis vulgaris）的病人身上也觀察到良好結果；然而，這些疾病傾向較不嚴重，通常不需要全身性 retinoid 治療。鑑於遺傳性魚鱗癬終生持續的病程，有時會處方間歇性的 retinoid 療程。
嚴重型的 Darier 氏病（Darier disease）常以全身性 retinoids 治療。治療應以低劑量開始（例如 acitretin 每日 10 mg、
isotretinoin 每日 20 mg），以防止疾病初期惡化；每日 20 mg 的 acitretin 通常足以達成顯著改善。
以口服 retinoid（acitretin、isotretinoin 或 alitretinoin）治療可導致毛髮紅糠疹（pityriasis rubra pilaris, PRP）清除（圖 126.6；見第 9 章）。在廣泛的病例中，併用 methotrexate 可能有利，但須注意可能的肝毒性。
在嚴重或對治療有抗性的酒糟（rosacea）中，isotretinoin 對發炎性病灶的效果通常大於對血管性表現。每日低劑量（10 mg）往往已足夠，儘管有時對嚴重疾病會使用較高劑量的尋常性痤瘡治療方案。
Acitretin 已被證明能有效治療癌前皮膚病灶，包括人類乳突病毒誘發的腫瘤與日光性角化。在患有基底細胞母斑症候群（basal cell nevus syndrome）與著色性乾皮症（xeroderma pigmentosum）的病人以及實體器官移植受贈者中，它可能減少角質細胞癌（keratinocyte carcinomas）的發生（見第 108 章）。一項前瞻性、開放性、隨機交叉研究證實，acitretin（每日 25 mg，為期 12 個月）可預防腎移植受贈者發生鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）。
Isotretinoin 與 acitretin 皆已成功用於各種型式紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）的病人，包括肥厚型 LE。建議劑量範圍為每日 0.2–1.0 mg/kg。治療完成後的復發是一項限制因素。在慢性與亞急性皮膚型 LE 中，已觀察到 acitretin 與 hydroxychloroquine 具有相當的治療效果。
圖 126-2：天然 retinoids 的代謝與作用機轉
圖 126.2 天然 retinoids 的代謝與作用機轉。ARAT, acyl-CoA:retinol acyl transferase；CRABP, cellular retinoic acid-binding protein；CRBP, cellular retinol-binding protein；LRAT, lecithin:retinol acyl transferase；PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor；RA, retinoic acid；RAR, retinoic acid receptor；RBP, retinol-binding protein；RE, retinyl esters；REH, retinyl ester hydrolase；RXR, retinoid X receptor；STRA6, stimulated by retinoic acid 6；TR, thyroid receptor；VDR, vitamin D receptor。
圖 126-3：慢性斑塊型乾癬
圖 126.3 慢性斑塊型乾癬。
圖 126-4：嚴重尋常性痤瘡
圖 126.4 嚴重尋常性痤瘡。以口服 isotretinoin 治療前 (A) 與治療後 (B)。感謝 Ángela Hernández-Martín, MD 提供。
圖 126-5：層狀魚鱗癬
圖 126.5 層狀魚鱗癬。以 acitretin 治療前 (A) 與治療後 (B)。
圖 126-6：毛髮紅糠疹
圖 126.6 毛髮紅糠疹。以 acitretin 治療前 (A) 與治療後 (B)。
表 126-3：retinoids 在皮膚科的臨床適應症
表 126.3 retinoids 在皮膚科的臨床適應症。值得注意的是，tretinoin（all-trans-retinoic acid；at-RA）的口服劑型經 FDA 核准用於治療急性前骨髓球性白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）。Tamibarotene 是一種第四代 retinoid，目前在日本核准用於治療 APL。
表 126-4：皮膚 T 細胞淋巴瘤起始口服 bexarotene 治療的作法
表 126.4 皮膚 T 細胞淋巴瘤起始口服 bexarotene 治療的作法。CBC, complete blood count；CK, creatine kinase；HDL, high-density lipoprotein；LDL, low-density lipoprotein；T4, thyroxine；TSH, thyroid-stimulating hormone。