適應症（Indications, Table 126.3）
外用 Retinoids：通則
- 最重要的是病人衛教：可預期局部皮膚刺激，且明顯療效常需數週至數月才出現。
- 依皮膚刺激程度調整用量，可降低濃度或降低塗用頻率。
- 一般宜由低濃度劑型開始，待耐受度建立後再提高濃度；另一策略是先以某濃度隔日塗用。
- 日間含防曬的保濕劑是任何外用 retinoid 療程的重要組成。
痤瘡（Acne）
- 外用 retinoids（原型為 tretinoin）是粉刺型與發炎型尋常性痤瘡的治療主力。
- 主要作用機轉：使毛囊上皮的分化與增生正常化，鬆脫微粉刺（microcomedones）而防止毛囊皮脂腺單位阻塞；另可能具抗發炎活性。
- 外用 isotretinoin（美國未上市）機轉與外用 tretinoin 相似，因在上皮內異構化為 tretinoin；與口服不同，外用 isotretinoin 不抑制皮脂生成，刺激性較低、效果也可能略遜於 tretinoin。
- 外用合成 retinoids adapalene、tazarotene、trifarotene 的耐受性與外用 tretinoin 相當（adapalene 更佳），療效相近。
- 用法：依耐受度每日一次塗於整臉或所有易長痤瘡部位；tretinoin 於晚間塗用以免被 UV 光去活化。
- 塗於乾燥皮膚可減少真皮吸收而降低刺激。
- 應告知病人療效通常要 6–8 weeks 或更久才明顯。
- 治療第一個月可能出現看似惡化的情形，代表毛囊上皮鬆動後深層痤瘡病灶外顯化。
- 除輕度、以粉刺為主的痤瘡外，外用 retinoids 通常與 benzoyl peroxide 製劑及抗生素（口服或外用）併用，以針對 Cutibacterium acnes 與發炎過程。
乾癬（Psoriasis）
- 外用 tretinoin 或 isotretinoin 對乾癬療效有限。
- 外用 tazarotene 對侵犯體表面積 ≤20% 的輕至中度斑塊型乾癬有效，但刺激性限制其單一治療的使用。
- Tazarotene 與中至高效價外用皮質類固醇併用可提升療效，並降低刺激與類固醇誘發萎縮的機會。
光老化（Photoaging）
- 多項對照研究顯示外用 retinoids（含 tretinoin 與 tazarotene 乳霜）可改善細紋並淡化不均勻色素。
- 通常需每日塗用 3–6 months 才看到顯著臨床改善；皮膚刺激常為限制因素。
- 在規模較小的試驗中 retinaldehyde 治療光損傷與 tretinoin 同樣有效，且耐受性較佳，可能反映維甲酸傳遞至標的細胞較受控。
- Seletinoid G（第四代多芳香族 retinoid，具 RAR-γ 選擇性，設計以減少皮膚刺激）正在研究作為光老化治療。
- 光老化為 UVR 誘發皮膚損傷的結果：急性期維生素 A 含量下降、RXR-α 與 RAR-γ（角質細胞主要 retinoid 受體）表現降低，之後 AP1 驅動的基質金屬蛋白酶（MMPs）上升。
- 外用 retinoids 促進細胞分化與細胞外基質合成，包括經 CD44 介導機制增加玻尿酸，並降低 MMP 生成。
- 反覆外用 tretinoin 的組織學變化：角質層緻密化、表皮增生（acanthosis）、異型性修正（如日光性角化）、黑色素顆粒分散、真皮膠原合成增加與血管新生——可解釋皮膚變光滑、紅潤光澤、斑駁色素減少、細紋與皺紋減少。
其他適應症
- FDA 核准的其他外用適應症：alitretinoin 0.1% gel 用於皮膚型 Kaposi 肉瘤；bexarotene 1% gel 用於 CTCL。
- 另有眾多仿單外（off-label）用途。
全身性 Retinoids
乾癬（Psoriasis）
- 多項隨機、對照、多中心試驗證實 acitretin 對斑塊型與膿疱型乾癬的療效，結果與先前 etretinate 研究相似。
- 效果最好者為肢端型或泛發型（von Zumbusch）膿疱性乾癬，acitretin 被視為第一線治療。
- 各型膿疱性乾癬與紅皮症型乾癬以 acitretin 單一治療多能相對快速清除；停藥後通常不會反彈，再度使用仍有良好反應。
- 斑塊型乾癬反應不一：僅約 30% 病人達到完全清除，另 50% 有大幅改善；PASI 平均下降約 60%–70%（視劑量與療程長短）。許多斑塊仍在，但變薄、鱗屑與紅斑減少。
- 以 0.5–1 mg/kg per day（成人約 25–70 mg/day）起始，數日內可能出現紅斑增強及／或侵犯範圍擴大的初期惡化；改以低劑量（10 mg/day）起始再漸增可避免此併發症。
- 斑塊完全清除通常需併用其他治療：外用皮質類固醇、外用維生素 D 衍生物、anthralin（dithranol），或光（化學）療法（narrowband UVB 或 psoralen plus UVA [PUVA]）。
- 「Re-PUVA」：PUVA 開始前先給 retinoid 14 days，可加速反應率並清除單用 retinoid 或 PUVA 都無法清除的病灶；達到緩解所需累積 UVA 暴露顯著較低，降低 UVA 致癌風險。口服 retinoids 亦可與 bath PUVA 併用。
- Acitretin 併用 UVB 光療的療效優於單用 retinoid 或 UVB 光療。
- Isotretinoin 治療乾癬不如 acitretin，但與 PUVA 併用顯示部分療效；仍偶用於需全身性 retinoid、又想避免 acitretin 停藥後長期避孕的育齡女性乾癬病人。
痤瘡（Acne）
- 口服 isotretinoin 是痤瘡治療的關鍵進展，至今仍是最有效的藥物。
- 除可能的荷爾蒙型痤瘡外，isotretinoin 能誘導長期緩解甚至「治癒」痤瘡。
- 它是唯一能影響痤瘡所有主要致病因子的藥物（程度不一且非永久）：皮脂生成、粉刺形成、C. acnes 定殖。
- 人體研究的天然與合成 retinoids 中，只有 isotretinoin 被發現能抑制皮脂生成。
- 1980 年代初僅限重度結節囊腫型痤瘡使用；隨經驗累積，已擴及對外用 retinoids 加口服抗生素等常規治療反應不佳的較輕症病人，以及已出現疤痕徵象的中度痤瘡病人。
- 痤瘡的疾病負擔不止外觀：心理社會後果從憂鬱、焦慮到人際與工作困難；生活品質研究顯示 isotretinoin 治療顯著改善社交能力與自尊。
- 劑量與累積劑量
- 起初認為最佳效益需 1 mg/kg per day，但此劑量會引起不良的劑量相關反應；低於 0.5 mg/kg per day 也能得到相似的短期療效。
- 為避免低劑量帶來較高的復發率，可延長療程以達到關鍵的累積劑量門檻。
- 累積劑量的重要性由 Harms 等人於 1989 年首先指出，指整個療程口服 isotretinoin 總量除以體重（mg/kg body weight）。
- 範例：體重 50 kg 病人每日 25 mg 服用 100 days，累積劑量為 50 mg/kg（25 mg × 100 = 2500 mg，除以 50 kg = 50 mg/kg）。
- 多項研究顯示療程總量至少達 120 mg/kg 可將治療後復發降至最低，超過約 150 mg/kg 後額外療效極小。
- 另有研究顯示 6-month 低劑量療程（20 mg/day；平均累積劑量 70 mg/kg）治療中度痤瘡亦有效，嚴重副作用發生率低且成本較低。
- 療效出現前可能有 1–3 months 的延遲期。
- 約三分之一痤瘡病人需要第二個療程（疾病持續或復發）。
- 對 isotretinoin 治療反應不佳的主要預測因子為閉鎖性粉刺與微囊腫型痤瘡。
- 女性若痤瘡對 isotretinoin 頑固、或適當療程後復發，應排除卵巢或腎上腺功能異常造成的高雄性素血症。
- 治療最初數週偶見疾病爆發，有時呈 acne fulminans 樣表現，痤瘡囊腫繼而演變為類似化膿性肉芽腫的病灶；治療前 3–4 weeks 使用較低劑量可降低此副作用發生率。
- 口服 isotretinoin 為強力致畸物：具生育能力女性必須自治療前 1 month 起至最後一劑後 1 month 持續有效避孕。
- 對化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）與頭皮剝離性蜂窩組織炎（dissecting cellulitis）效果較有限（此兩者可與 acne conglobata 並存為毛囊阻塞四聯症之一）。部分臨床醫師建議 hidradenitis suppurativa 手術前數週至數月（有時含術後）給口服 isotretinoin，另一些人則因疤痕增強的報告而避免圍手術期使用。
皮膚 T 細胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma）
- Isotretinoin 與 acitretin 治療蕈狀肉芽腫（mycosis fungoides, MF）有一定療效，效價被視為相當。
- 可與 PUVA、interferon 或全身性化療併用。
- 各期 MF 雖有初步改善，但以這些 retinoids 單一治療常無法維持緩解。
- Bexarotene：口服與外用皆可在 CTCL 產生臨床反應。
- 兩項多中心試驗：stage I–IIA（早期）疾病 n = 58；stage IIB–IVB（晚期）疾病 n = 94。
- 早期研究中隨機分配至低劑量組 6.5 mg/m per day 者反應率 20%；起始劑量 300 mg/m per day 者 54%；650 mg/m per day（其後降至 500 mg/m per day）者 67%。但劑量相關毒性為顯著問題。
- 晚期 CTCL 病人（皆用 300–650 mg/m per day）反應率約 50%。
- FDA 核准口服 bexarotene 用於對至少一種全身性藥物頑固的 CTCL，外用凝膠劑型用於頑固性早期 CTCL。
- 因副作用發生率高（尤其高血脂），口服常建議起始劑量 150 mg/m per day。
- 亦有試驗與病例系列評估 bexarotene 與 PUVA、narrowband UVB、methotrexate、interferon-α 或 denileukin diftitox 的合併療法。
慢性手部濕疹（Chronic Hand Eczema）
- 一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究：1032 位重度慢性手部濕疹成人，每日一次口服 alitretinoin 30 mg 或 10 mg 對安慰劑，治療 12–24 weeks。
- 反應（定義為手部清除或幾乎清除）率分別為 48%、28%、17%。
- 耐受性良好，劑量相關不良事件包括頭痛、皮膚黏膜副作用、高血脂、甲狀腺低下。
- 改善通常在治療約 4 weeks 後開始出現；未再治療下復發（定義為初始徵象症狀恢復 75%）中位時間為 6 months。
- 口服 alitretinoin（目前美國未上市）因此是重度、頑固性慢性手部濕疹成人的治療選項，可用間歇療程誘導中期緩解。
其他仿單外用途
- Retinoids 的多重作用使其可治療廣泛皮膚疾病，但只有相對少數適應症在對照研究中確立效益。
- 遺傳性魚鱗癬：acitretin 與 isotretinoin 對非症候群型體染色體隱性先天性魚鱗癬有幫助；X 性聯隱性魚鱗癬與尋常性魚鱗癬也有良好結果，但這些疾病通常較輕、一般不需全身性 retinoid。因病程終生，有時採間歇療程。
- Darier 病：重度型常以全身性 retinoids 治療。應以低劑量起始（如 acitretin 10 mg/day、isotretinoin 20 mg/day）以防疾病初期惡化；acitretin 20 mg/day 通常足以顯著改善。
- 毛髮紅糠疹（PRP）：口服 retinoid（acitretin、isotretinoin 或 alitretinoin）可使病灶清除；廣泛病例併用 methotrexate 可能有利，但須注意肝毒性。
- 玫瑰斑（rosacea）：重度或治療抗性者，isotretinoin 對發炎性病灶的效果通常大於血管性表現。低日劑量（10 mg）常已足夠，重症有時採用較高的尋常性痤瘡劑量方案。
- 癌前病灶與皮膚癌預防：acitretin 對癌前皮膚病灶有效，包括 HPV 誘發的腫瘤與日光性角化；在基底細胞母斑症候群、著色性乾皮症與實體器官移植受者可能減少角質細胞癌的發生。一項前瞻、開放、隨機交叉研究顯示 acitretin（25 mg/day for 12 months）可預防腎移植受者發生鱗狀細胞癌。
- 紅斑性狼瘡（LE）：isotretinoin 與 acitretin 皆曾成功用於各型 LE（含肥厚型 LE），建議劑量 0.2–1.0 mg/kg/day；療程結束後復發為限制因素。慢性與亞急性皮膚型 LE 中，acitretin 與 hydroxychloroquine 療效相當。
圖 126-4：重度尋常性痤瘡。口服 isotretinoin 治療前 (A) 與治療後 (B)。
表 126-4：以口服 bexarotene 治療皮膚 T 細胞淋巴瘤的起始方式。CBC，全血球計數；CK，肌酸激酶；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；T4，甲狀腺素；TSH，甲狀腺刺激素。