主要副作用（MAJOR SIDE EFFECTS）
外用 Retinoids（Topical Retinoids）
外用 retinoids 最常見的副作用，遠遠是以紅斑與脫皮為特徵的皮膚刺激（表 126.6）。「Retinoid 皮膚炎（retinoid dermatitis）」典型發生於治療的第一個月，之後傾向
消退。它通常對暫時降低 retinoid 塗抹的頻率、用量或停留時間（例如「短時接觸（short contact）」療法）以及使用保濕劑有反應。脫屑與脫皮對應於表皮對 tretinoin 由 RARs 所媒介的過度增生反應，但紅斑似乎並非受體媒介。臉部口周區域對脫皮最為敏感，此區域的 retinoid 使用可加以限制或避免。
雖然外用 retinoids 尚未被證實會引起光過敏或光毒性反應，部分病人注意到對 UVR 的耐受性下降。紅斑傾向於日曬後不久出現，且常伴隨熱感，引發是否有紅外線輻射參與的疑問。使用外用 retinoids 造成致畸性的可能性極低至不存在。在動物與人體研究中，外用 retinoids 的全身吸收皆無足輕重，且沒有證據顯示懷孕期間外用 tretinoin 會造成先天性疾病。治療最初數週內可能出現痤瘡暫時惡化。不常見的副作用包括暫時性色素減退或色素沉著、乾癬的柯布納現象（koebnerization）（尤其是 tazarotene）、過敏性接觸性皮膚炎，以及罕見的眼瞼外翻（ectropion）。值得注意的是，外用 retinoids 已被用於治療魚鱗癬病人的眼瞼外翻。
全身性 Retinoids（Systemic Retinoids）
致畸性是口服 retinoids 最令人擔憂的不良反應（表 126.7）。全身性 retinoids 的副作用型態（表 126.8）類似維生素 A 的毒性效應或維生素 A 過多症症候群（hypervitaminosis A syndrome）。急性 retinoid 毒性可包括皮膚黏膜（最常見）與實驗室數值異常，而慢性 retinoid 毒性偶爾可能產生骨骼變化。
致畸性（Teratogenicity）
全身性 retinoids 是強力致畸物，胎兒畸形是以口服 retinoids 治療有生育能力女性時的主要顧慮。迄今，就致畸性而言，尚未建立懷孕期間的安全最低劑量。Retinoid 胚胎病變（retinoid embryopathy）所見的缺陷可包括顱顏（小耳症／無耳症 microtia/anotia、小頷症 micrognathia）、心血管、胸腺與中樞神經系統（central nervous system, CNS；水腦症 hydrocephalus、小頭症 microcephaly）的
異常（見表 126.7）。這些畸形可能導致自發性流產、早產或胎兒死亡。推測的機制涉及對神經嵴細胞（neural crest cells）的毒性效應，尤其是在妊娠第四週期間的暴露。在受孕當時僅有男性伴侶服用 acitretin 或 isotretinoin 的懷孕案例中，未曾報告過典型的 retinoid 胚胎病變畸形。雖然常建議正積極嘗試生育的男性避免全身性 retinoid 治療，因為
該藥物存在於精液中，但典型口服劑量僅約 0.0001%–0.0005% 會被傳遞給女性伴侶（https://dailymed.nlm.nih.gov/）。
在美國，醫師、病人（女性，或為防止藥物分享而包括男性）與藥局必須向懷孕風險降低計畫（iPLEDGE™）註冊，isotretinoin 才能被處方。此計畫要求具生育能力的女性病人閱讀衛教手冊、接受每月諮商、進行每月的理解測驗與懷孕檢驗（以及在開始治療前的兩次懷孕檢驗），並承諾在 isotretinoin 治療前 1 個月、治療期間，以及治療後 1 個月持續使用兩種有效的避孕方式（或禁慾）。服用全身性 retinoids 的病人在治療期間，以及在 isotretinoin 或 acitretin 最後一劑之後分別 1 個月或 3 年內，不應捐血。
皮膚與黏膜不良反應（Skin and mucous membrane adverse effects）
劑量依賴性的皮膚黏膜毒性是口服 retinoids 最常觀察到的副作用，反映了皮脂生成減少、角質層厚度降低與皮膚屏障功能改變（圖 126.7）。嘴唇乾燥或唇炎（cheilitis）是最早且最常見的發現（圖 126.8）。口腔、鼻黏膜（伴隨脆弱與流鼻血 epistaxis）與眼睛（見下文）乾燥是其他可能的表現。
皮膚乾燥（xerosis）及相關的搔癢、脫皮（尤其是手掌與腳掌）與皸裂（特別是指尖）都是常見的副作用。可能發生異位性皮膚炎的惡化。偶爾可觀察到光敏感性，尤其是 isotretinoin，可能反映角質層厚度的減少。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的移生與 isotretinoin 誘發的皮脂生成減少相關，並可能導致皮膚感染。因休止期落髮（telogen effluvium）造成的瀰漫性掉髮是相對常見的抱怨，儘管客觀的禿髮傾向
僅在高劑量時發生。對指甲器的影響可包括甲板變薄、脆弱與脫落，以及伴隨甲周肉芽組織、類似化膿性肉芽腫的類甲溝炎變化。
不同全身性 retinoids 之間的皮膚黏膜副作用型態各異。Isotretinoin 造成較多黏膜乾燥，而 acitretin 與較高發生率的禿髮及掌蹠脫皮相關，至於 bexarotene 引起的皮膚黏膜與眼部副作用則較其他口服 retinoids 輕微。已有 isotretinoin 治療期間傷口癒合延遲與疤痕異常的描述，傳統上建議在可能的情況下，將選擇性手術延後至停用 isotretinoin 後 6–12 個月。然而，近期的系統性回顧與共識建議並不支持對正在接受或近期已完成 isotretinoin 治療的病人延後大多數的外科與美容處置，但完全剝離式雷射治療與機械性磨皮術（mechanical dermabrasion）除外。中深度與深層化學換膚亦常被延後。
常見的實驗室數值異常（Common laboratory abnormalities）
高三酸甘油酯血症是 retinoid 治療最常觀察到的全身性效應。Isotretinoin 與 etretinate/acitretin 使 25%–50% 接受治療的病人三酸甘油酯上升，並使 20%–30% 的病人膽固醇上升，而 bexarotene 則分別使約 80% 與約 50% 的病人三酸甘油酯與膽固醇上升。常同時觀察到總膽固醇與低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）膽固醇的增加。在嚴重 retinoid 誘發之高三酸甘油酯血症的病例中，可能發生發疹性黃色瘤（eruptive xanthomas）與急性出血性胰臟炎。與第一代或第二代 retinoids 相比，服用 bexarotene 的病人遭遇急性出血性胰臟炎的發生率較高。
在開始 bexarotene 治療前應取得基礎的空腹血清脂質濃度，並在治療期間每 1–2 週檢測一次，直到濃度穩定（通常在 4–8 週內）。對於其他口服 retinoids，若基礎脂質濃度正常、劑量未增加且無危險因子（肥胖、高酒精攝取、糖尿病），則脂質濃度的監測（連同肝功能檢查）通常於最初 2 個月每月進行一次，之後每 3 個月一次。對於因痤瘡或魚鱗癬接受 isotretinoin 的低風險青少年與年輕成人，已建議較低頻率的監測（例如基礎值以及若結果正常則於治療 2 個月後檢測），而長期治療的魚鱗癬病人隨後每 6–12 個月檢測一次。若空腹三酸甘油酯達到 800 mg/dl（8 g/L），建議停止治療。較不嚴重的上升可藉由減量、暫停治療直到血清脂質正常化，以及飲食或生活型態的改變來處理。在某些情況下，可能需要使用降血脂藥物。為治療 retinoid 誘發的高血脂症並降低胰臟炎風險，建議 bexarotene 與 statin（例如 atorvastatin）併用以處理高膽固醇血症，及／或與 fenofibrate 併用以處理高三酸甘油酯血症。部分作者建議所有病人在開始 bexarotene 治療前 7 天即開始使用 fenofibrate。
長期治療期間 retinoid 誘發的高血脂症對動脈粥狀硬化性心血管疾病發展的影響尚屬未知。retinoids 被認為是藉由干擾脂質清除而造成高血脂症。Bexarotene 增加 apolipoprotein C-III 的表現，此蛋白會阻止細胞從極低密度脂蛋白（very-low-density lipoproteins, VLDL）攝取脂質。
血清 transaminases 的短暫上升發生於約 20% 接受 acitretin 治療的病人，而在接受 isotretinoin 或 bexarotene 治療者中則少見得多。在 retinoid 治療期間，循環中的 alkaline phosphatase、lactic dehydrogenase 與 bilirubin 濃度偶爾也可能上升。肝功能檢查異常通常為輕微，一般在開始治療後 2 至 8 週間出現，隨後即使持續治療也會在另外 2–4 週內回復正常。嚴重或持續的肝毒性反應發生於 <1% 的病人。在一項為期 2 年的前瞻性研究中，acitretin 治療未引發任何經切片證實的肝毒性，因而顯示不需要定期進行肝臟切片。尚無研究專門評估 retinoids 用於肝功能不全病人的情況。然而，由於 retinoids 由肝臟 cytochrome P450 同工酶
（例如 CYP3A4）代謝，且部分經膽道排除，顯著的肝功能不全很可能干擾藥物的排除。Transaminase 上升至大於正常上限三倍時，應立即停止 retinoid 治療。應排除肝功能異常的其他原因。
其他全身性不良反應（Other systemic adverse effects）
最常見的 retinoid 眼部效應是乾燥與刺激。因瞼板腺（Meibomian gland）分泌減少所致的乾眼症（xerophthalmia）可能使隱形眼鏡無法配戴，並可導致眼瞼結膜炎（blepharoconjunctivitis）、角膜炎（keratitis）或角膜混濁（尤其是 isotretinoin）。亦有視覺功能改變的報告，主要為夜盲（nyctalopia，夜間視力下降）、過度的眩光敏感，以及色覺改變。retinoids 對眼部 retinol dehydrogenase 的競爭性抑制，導致 rhodopsin 生成減少，可能是夜盲的原因。
接受 retinoid 治療的病人可能發生骨痛，但無任何異常的客觀證據且無後遺症。數篇報告亦指出，包括 etretinate 與 isotretinoin 在內的口服 retinoid 治療與脊椎瀰漫性骨質增生（類似瀰漫性特發性骨骼增生 [diffuse idiopathic skeletal hyperostosis, DISH] 症候群的變化）以及肌腱與韌帶鈣化（特別是在踝部）的形成有關。這些變化被認為與 retinoid 治療的劑量與持續時間有關，具體發現包括前縱韌帶鈣化、骨刺（osteophyte，“spur”）形成、脊椎外鈣化與骨橋，但不包括椎間盤間隙變窄。值得注意的是，許多所觀察到的骨骼變化在一般族群中（尤其是成人）很常見，且無臨床意義。前瞻性研究顯示，retinoids 可能的潛在效應是使既有的骨骼過度生長惡化，而非誘發全新的變化。
骨質疏鬆症曾在維生素 A 過多症以及 etretinate 長期治療後被觀察到，但 acitretin 或 isotretinoin 則否。數項針對接受標準 isotretinoin 痤瘡療程（約每日 1 mg/kg，為期 5–6 個月）病人的調查，包括一項納入 217 位青少年的開放標籤試驗，以及三項針對青少年（n = 21；n = 358）與年輕成人（n = 36）的對照研究，均顯示骨質密度無顯著變化。同樣地，一項針對 30 位成人的研究發現，因慢性皮膚病接受 acitretin 治療（中位期間 3.6 年）與骨質減少或骨質疏鬆的風險之間並無關聯。雖然有罕見報告指出接受口服 retinoids 治療的兒童發生骨骺過早閉合（例如每日 >1 mg/kg 持續 ≥4–6 年），但在痤瘡治療研究中並未觀察到此現象。在投予口服 retinoid 之前並不需要基礎的影像學普查或骨密度評估，儘管監測需要長期高劑量治療的高風險病人可能有用。
雖然服用 acitretin 的病人可能發生肌肉疼痛與抽筋，這些症狀在較高劑量的 isotretinoin 治療時更為常見，尤其是從事劇烈體能活動的個體。偶爾可觀察到 creatine kinase 濃度上升。在接受 etretinate 與 acitretin 治療的病人中，分別曾報告肌肉張力增加以及軸向肌肉僵硬與肌病變（myopathy）。
雖然在服用全身性 retinoid 的病人身上偶爾可觀察到顱內壓增高的個別徵候，例如頭痛、噁心與嘔吐，但伴隨視乳突水腫（papilledema）與視力模糊的完整假性腦瘤症候群則非常罕見。併用其他與顱內高壓相關的藥物（例如 tetracyclines）被認為是發生假性腦瘤的危險因子，因此應予避免。當接受 retinoid 治療的病人抱怨持續性頭痛時，特別是若伴隨視覺改變、噁心或嘔吐，或在其他情況下懷疑假性腦瘤時，應立即進行視乳突水腫的檢查。
雖然有服用 isotretinoin 的痤瘡病人發生憂鬱、精神病與自殺企圖的個案報告，但因果關聯尚未確立。多項前瞻性與族群為基礎的研究，以及病例對照、處方序列對稱性分析與統合分析，均未能發現與痤瘡 isotretinoin 治療相關的憂鬱或自殺行為風險增加。相反地，數項研究與統合分析實際上注意到，相較於基礎值或接受其他痤瘡治療的對照組，接受 isotretinoin 治療的個體憂鬱症狀顯著減少；而一項小型的病例交叉研究則顯示，近期暴露於 isotretinoin 與痤瘡病人被診斷為憂鬱之間呈正相關。在開始此治療前，應告知痤瘡病人 isotretinoin 與精神科問題之間可能的關聯，並在治療期間監測憂鬱症狀或自殺意念。
在 bexarotene 的 CTCL 試驗中，40% 的病人發生臨床與生化上的中樞性甲狀腺功能低下，且於停止治療後迅速且完全可逆。在 alitretinoin 的臨床試驗中亦注意到血清甲狀腺刺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）濃度呈劑量依賴性下降。此效應可能是經由抑制腦下垂體前葉促甲狀腺細胞（thyrotrope cells）分泌 TSH 的 β 次單元所媒介，這些細胞表現 RXR-γ。在 bexarotene 與 alitretinoin 治療前與治療期間應監測游離 T4 濃度，並視需要以甲狀腺荷爾蒙補充使其正常化。
在 bexarotene 用於 CTCL 的研究中，報告了高發生率（約 30%）的劑量相關白血球低下，最早在 2–4 週即發生，其特徵為嗜中性球而非淋巴球的下降。其他 retinoids 的血液學異常則少見得多，但對 HIV 感染的病人監測全血球計數是有必要的。
有報告指出 retinoid 治療伴隨不常見的非特異性胃腸道不適。雖然曾有個案報告指出 isotretinoin 投予先於發炎性腸道疾病（inflammatory bowel disease, IBD）的發生，且一項研究顯示先前使用 isotretinoin 與潰瘍性結腸炎的發生有關聯，但因果關係尚未確立。數項大型族群為基礎的研究發現，IBD 病人在診斷前使用 isotretinoin 的可能性並不高於配對對照組，而一項統合分析結論指出，isotretinoin 的使用整體上並不增加 IBD 的風險，也不特別增加潰瘍性結腸炎的風險。嚴重發炎性痤瘡本身以及口服抗生素治療可能的干擾效應，也可能促成 isotretinoin 與 IBD 之間表面上的關聯。
腎毒性並非 retinoid 治療的特徵。Isotretinoin 已安全地投予接受血液透析的末期腎臟病病人。有腎臟病病史的病人應監測腎功能。
摘要（Summary）
與 retinoids 相關的多數不良反應，可透過適當的病人選擇、勤勉的監測，以及依適應症進行劑量調整（或偶爾停止治療）而預防或處理。
圖 126-7：Retinoid 皮膚炎
圖 126.7 Retinoid 皮膚炎。一位接受口服 isotretinoin 治療的病人臉部出現乾燥、脫皮與紅斑。
圖 126-8：接受 isotretinoin 治療病人的唇炎
圖 126.8 接受 isotretinoin 治療病人的唇炎。
表 126-5：外用與全身性 retinoids 的劑型
表 126.5 外用與全身性 retinoids 的劑型。全身性 retinoids 具致畸性，因此於懷孕期間為禁忌。雖然外用 retinoids 的全身吸收量非常低，仍不建議於懷孕期間使用；且依 FDA 規定，外用 tazarotene 與 bexarotene 於懷孕期間為禁忌。外用 tretinoin 可能被 benzoyl peroxide 氧化而失去活性，因此建議這些藥物於不同時間塗抹。
表 126-6：外用 retinoids 的不良反應
表 126.6 外用 retinoids 的不良反應。
表 126-7：Retinoid 胚胎病變
表 126.7 Retinoid 胚胎病變。
表 126-8：全身性 retinoids 的不良反應
表 126.8 全身性 retinoids 的不良反應。致畸性見表 126.7。ALT, alanine aminotransferase；AST, aspartate aminotransferase；DISH, diffuse idiopathic skeletal hyperostosis；HDL, high-density lipoprotein；LDH, lactate dehydrogenase；LDL, low-density lipoprotein；VLDL, very-low-density lipoprotein。