主要副作用（Major Side Effects）
外用 Retinoids
- 最常見副作用為皮膚刺激，表現為紅斑與脫屑。
- 「Retinoid dermatitis」典型出現在治療第一個月，之後傾向消退。
- 處理：暫時降低塗用頻率、用量或接觸時間（如「short contact」療法），並使用保濕劑。
- 脫屑與剝落對應表皮對 tretinoin 由 RARs 介導的過度增生反應；紅斑則似非受體介導。
- 臉部口周區對脫屑最敏感，此區可限制或避免使用。
- 外用 retinoids 尚未證實有光過敏或光毒性反應，但部分病人自覺對 UVR 耐受度下降；紅斑常於日曬後不久出現並伴熱感，令人懷疑紅外線輻射是否參與。
- 致畸性潛力極低至不存在：動物與人體研究顯示外用吸收的全身量無足輕重，也無證據顯示孕期外用 tretinoin 造成先天異常。
- 治療頭幾週痤瘡可能暫時惡化。
- 不常見副作用：暫時性色素減少或增加、乾癬的 Koebner 現象（尤其 tazarotene）、過敏性接觸性皮膚炎，罕見眼瞼外翻（ectropion）。值得注意的是，外用 retinoids 也被用來治療魚鱗癬病人的 ectropion。
全身性 Retinoids
- 致畸性是口服 retinoids 最令人擔憂的不良反應。
- 全身性 retinoids 的副作用輪廓類似維生素 A 毒性或維生素 A 過多症症候群。
- 急性 retinoid 毒性可包含皮膚黏膜（最常見）與實驗室異常；慢性毒性偶可產生骨骼變化。
致畸性（Teratogenicity）
- 全身性 retinoids 為強力致畸物，胎兒畸形是治療有生育力女性時的主要顧慮；迄今未確立孕期的安全最低劑量。
- Retinoid 胚胎病變的缺損包括：顱顏（小耳／無耳、小下顎）、心血管、胸腺與中樞神經系統（水腦、小腦症）異常，可導致自然流產、早產或胎兒死亡。
- 推定機轉為對神經嵴細胞的毒性作用，尤其在妊娠第四週暴露時。
- 僅男性伴侶在受孕時服用 acitretin 或 isotretinoin 的妊娠，尚未報告典型 retinoid 胚胎病變畸形。雖常建議積極備孕的男性避免全身性 retinoid 治療（因藥物存在於精液），但典型口服劑量僅約 0.0001%–0.0005% 會傳遞給女性伴侶。
- iPLEDGE™：在美國，醫師、病人（女性；為防止藥物分享，男性亦然）與藥局都必須註冊此懷孕風險降低計畫，才能開立 isotretinoin。
- 具生育能力的女性病人須閱讀衛教手冊、每月接受諮詢、每月做理解度測驗與懷孕檢驗（治療開始前另需兩次懷孕檢驗），並承諾在治療前 1 month、治療期間及治療後 1 month 持續使用兩種有效避孕方式（或禁慾）。
- 服用全身性 retinoids 者治療期間不得捐血；isotretinoin 最後一劑後 1 month 內、acitretin 最後一劑後 3 years 內亦不得捐血。
皮膚與黏膜不良反應
- 劑量相關的皮膚黏膜毒性是口服 retinoids 最常見的副作用，反映皮脂生成減少、角質層變薄與皮膚屏障功能改變。
- 唇乾或唇炎（cheilitis）是最早且最常見的表現；其他包括口腔、鼻黏膜（伴脆弱與流鼻血）與眼睛乾燥。
- 常見：皮膚乾燥與搔癢、脫屑（尤其手掌與腳底）、皸裂（尤其指尖）；異位性皮膚炎可能惡化。
- 偶見光敏感（尤其 isotretinoin），可能反映角質層變薄。
- Staphylococcus aureus 定殖與 isotretinoin 造成的皮脂減少相關，可能導致皮膚感染。
- 休止期脫髮造成的瀰漫性掉髮為相對常見的抱怨，但客觀可見的禿髮傾向只在高劑量時發生。
- 指甲影響：甲板變薄、脆弱、脫落，以及甲溝炎樣變化伴甲周肉芽組織（可類似化膿性肉芽腫）。
- 各藥物差異：isotretinoin 造成較多黏膜乾燥；acitretin 與較高的禿髮與掌蹠脫屑發生率相關；bexarotene 引起的皮膚黏膜與眼部副作用較其他口服 retinoids 輕微。
- 曾描述 isotretinoin 治療期間傷口癒合延遲與疤痕異常，傳統建議可能的話將選擇性手術延後至停藥後 6–12 months。
- 但近期系統性回顧與共識建議並不支持延後大多數手術與美容處置（無論正在接受或近期完成 isotretinoin 治療），例外為全面剝離式雷射（fully ablative laser）與機械性磨皮（mechanical dermabrasion）；中深度與深度化學換膚也常被延後。
常見實驗室異常
- 高三酸甘油酯血症為 retinoid 治療最常見的全身性影響。
- Isotretinoin 與 etretinate/acitretin 使 25%–50% 病人三酸甘油酯上升、20%–30% 膽固醇上升。
- Bexarotene 使約 80% 病人三酸甘油酯上升、約 50% 膽固醇上升。
- 常伴總膽固醇與 LDL 膽固醇同時上升。
- 嚴重 retinoid 誘發高三酸甘油酯血症時可能發生發疹性黃色瘤與急性出血性胰臟炎；服用 bexarotene 者急性出血性胰臟炎發生率高於第一、二代 retinoids。
- 監測
- Bexarotene：治療前取空腹血脂基線，治療期間每 1–2 weeks 追蹤直到穩定（一般 4–8 weeks）。
- 其他口服 retinoids：血脂（連同肝功能）通常前 2 months 每月檢驗，若基線血脂正常、未增加劑量且無危險因子（肥胖、高酒精攝取、糖尿病），之後改為每 3 個月一次。
- 低風險青少年與年輕成人因痤瘡或魚鱗癬使用 isotretinoin 者，可較不頻繁監測（如基線與治療 2 months 後，若結果正常）；長期治療的魚鱗癬病人之後每 6–12 months 追蹤。
- 處置：空腹三酸甘油酯達 800 mg/dl (8 g/L) 時建議停藥。
- 較輕上升可減量、暫停治療至血脂正常，並調整飲食或生活型態；部分情況需降血脂藥。
- 建議 bexarotene 併用 statin（如 atorvastatin）治高膽固醇血症，及／或 fenofibrate 治高三酸甘油酯血症，以治療 retinoid 誘發高血脂並降低胰臟炎風險。
- 部分作者建議所有病人在開始 bexarotene 治療前 7 days 即開始 fenofibrate。
- 長期治療下 retinoid 誘發高血脂對動脈粥狀硬化心血管疾病發展的影響仍未知。機轉推測為干擾脂質清除；bexarotene 增加 apolipoprotein C-III 表現，阻止細胞從 VLDL 攝取脂質。
- 肝功能
- 約 20% 使用 acitretin 者出現暫時性血清 transaminases 上升，isotretinoin 或 bexarotene 則少見得多。
- Alkaline phosphatase、lactic dehydrogenase 與 bilirubin 亦偶爾上升。
- 肝功能異常通常輕微，多在開始治療後 2–8 weeks 出現，即使持續治療也多在其後 2–4 weeks 內回復正常。
- 嚴重或持續的肝毒性反應發生率 <1%。
- 一項 2-year 前瞻研究中 acitretin 未引起切片證實的肝毒性，顯示不需定期肝切片。
- 尚無研究專門評估肝功能不全病人使用 retinoids；但因 retinoids 由肝臟 cytochrome P450 同工酶（如 CYP3A4）代謝並部分經膽汁排除，顯著肝功能不全可能干擾藥物排除。
- Transaminases 上升超過正常上限三倍應停止 retinoid 治療，並排除其他肝功能異常原因。
其他全身性不良反應
- 眼部：最常見為乾燥與刺激。
- Meibomian 腺分泌減少造成的乾眼症可能使無法配戴隱形眼鏡，並導致眼瞼結膜炎、角膜炎或角膜混濁（尤其 isotretinoin）。
- 視覺功能改變：夜盲（nyctalopia）、過度眩光敏感、色覺改變。
- 夜盲可能因 retinoids 競爭性抑制眼部 retinol dehydrogenase，使 rhodopsin 生成減少。
- 骨骼
- 病人可有骨痛而無客觀異常證據、亦無後遺症。
- 口服 retinoids（含 etretinate 與 isotretinoin）曾被指與脊椎瀰漫性骨質增生（類似 DISH 症候群變化）以及肌腱韌帶鈣化（尤其踝部）有關；此與劑量及治療期間相關，具體發現包括前縱韌帶鈣化、骨刺形成、脊椎外鈣化與骨橋，但不包括椎間盤間隙變窄。
- 許多觀察到的骨骼變化在一般族群（尤其成人）本就常見且不具臨床意義；前瞻研究顯示 retinoids 可能是使既有骨骼過度生長惡化，而非誘發新的變化。
- 骨質疏鬆見於維生素 A 過多症與 etretinate 長期治療後，但未見於 acitretin 或 isotretinoin。
- 接受標準 isotretinoin 痤瘡療程（約 1 mg/kg/day for 5–6 months）的多項研究——含 217 位青少年的開放標籤試驗，以及三項青少年（n = 21；n = 358）與年輕成人（n = 36）的對照研究——皆未見骨質密度顯著變化。
- 一項 30 位成人的研究亦未發現 acitretin 治療慢性皮膚病（中位期間 3.6 years）與骨質稀少或骨質疏鬆風險相關。
- 兒童使用口服 retinoids 造成骨骺過早閉合有罕見報告（如 >1 mg/kg/day 持續 ≥4–6 years），但痤瘡治療研究中未觀察到。
- 給予口服 retinoid 前不需常規做基線放射學檢查或骨密度評估，但監測需長期高劑量治療的高風險病人可能有用。
- 肌肉：acitretin 使用者可有肌肉疼痛與抽筋，但這些症狀在較高劑量 isotretinoin 治療更常見，尤其從事劇烈體能活動者；偶見 creatine kinase 上升。曾報告 etretinate 造成肌張力增加與軸向肌肉僵硬，acitretin 造成肌肉病變。
- 顱內壓升高：頭痛、噁心、嘔吐等單一徵象偶見；完整的假性腦瘤症候群（伴視神經盤水腫與視力模糊）非常罕見。
- 併用其他與顱內高壓相關的藥物（如 tetracyclines）被視為危險因子，應避免。
- 接受 retinoid 治療者若抱怨持續頭痛（尤其伴視力改變、噁心或嘔吐），或其他情況懷疑假性腦瘤時，應立即檢查視神經盤水腫。
- 精神方面：雖有痤瘡病人服用 isotretinoin 後憂鬱、精神病與自殺企圖的軼事報告，因果關係並未確立。
- 多項前瞻與族群性研究，以及病例對照、處方序列對稱性研究與統合分析，皆未發現 isotretinoin 治療痤瘡與憂鬱或自殺行為風險增加相關。
- 相反地，數項研究與統合分析發現接受 isotretinoin 者的憂鬱症狀較基線或接受其他痤瘡治療的對照組顯著下降；但一項小型 case-crossover 研究顯示近期暴露於 isotretinoin 與痤瘡病人診斷憂鬱症呈正相關。
- 治療前應告知痤瘡病人 isotretinoin 與精神議題間可能的關聯，並於治療期間監測憂鬱症狀或自殺意念。
- 甲狀腺：bexarotene 的 CTCL 試驗中 40% 病人出現臨床與生化上的中樞性甲狀腺低下，停藥後迅速且完全可逆。
- Alitretinoin 臨床試驗亦見劑量相關的血清 TSH 下降。
- 此效應可能經抑制腦下垂體前葉 thyrotrope 細胞（表現 RXR-γ）分泌 TSH 的 β 次單元而來。
- Bexarotene 與 alitretinoin 治療前與治療中應監測 free T4，必要時以甲狀腺素補充使之正常化。
- 血液：bexarotene 治療 CTCL 的研究中報告高發生率（約 30%）的劑量相關白血球低下，最早於 2–4 weeks 出現，特徵為嗜中性球（而非淋巴球）下降。其他 retinoids 的血液學異常少見得多，但 HIV 感染病人仍應監測全血球計數。
- 腸胃道：曾報告非特異性腸胃道不適（不常見）。
- 雖有 isotretinoin 使用先於發炎性腸道疾病（IBD）發病的病例報告，且一項研究顯示既往 isotretinoin 使用與潰瘍性結腸炎發生有關聯，但因果關係並未確立。
- 數項大型族群研究發現 IBD 病人診斷前使用 isotretinoin 的比例並不高於配對對照；一項統合分析結論為 isotretinoin 使用不會增加整體 IBD 或潰瘍性結腸炎的風險。
- 重度發炎性痤瘡本身與口服抗生素治療的干擾效應，也可能促成 isotretinoin 與 IBD 之間的表面關聯。
- 腎臟：腎毒性並非 retinoid 治療的特徵。Isotretinoin 已安全用於接受血液透析的末期腎病病人；有腎病病史者應監測腎功能。
總結
- 多數 retinoid 相關不良反應可透過適當的病人選擇、勤加監測，以及依需要調整劑量（偶爾停止治療）而預防或處理。
圖 126-8：isotretinoin 治療病人的唇炎。
表 126-8：全身性 retinoids 的不良反應。致畸性見 Table 126.7。ALT，丙胺酸轉胺酶；AST，天門冬胺酸轉胺酶；DISH，瀰漫性特發性骨骼增生症；HDL，高密度脂蛋白；LDH，乳酸脫氫酶；LDL，低密度脂蛋白；VLDL，極低密度脂蛋白。