外用抗細菌藥物（TOPICAL ANTIBACTERIAL AGENTS）
簡介（Introduction）
外用抗細菌藥物用於治療尋常性痤瘡（acne vulgaris）、酒糟（rosacea）與表淺細菌感染，並用於預防手術或外傷後的感染。外用抗細菌藥物直接塗抹於受影響的皮膚，因而在局部遞送高濃度的藥物，而發生全身性不良反應的機會很小。然而，其效用限於局部的表淺疾病。
用於治療尋常性痤瘡與酒糟的外用抗細菌藥物（Topical Antibacterial Agents Used to Treat Acne Vulgaris and Rosacea）
表 127.2 列出常用於治療發炎性尋常性痤瘡與酒糟的外用抗生素，其作用來自抗發炎與抗細菌效果的共同貢獻。
作用機轉（Mechanisms of action）
Azelaic acid 是一種二羧酸衍生物，對 Cutibacterium acnes（前稱 Propionibacterium acnes）與 Staphylococcus epidermidis 具活性。它通常為抑菌性，但在高濃度時可為殺菌性。其活性可能源自對
微生物細胞蛋白質合成的抑制。Azelaic acid 亦藉由使角化正常化而具有抗粉刺效果。它使角質層變薄、減少角質透明顆粒（keratohyalin granules）的數量與大小，並降低表皮中 filaggrin 的含量與分布。Azelaic acid 對過度活躍與異常的黑色素細胞具抗增生效果，但很少造成正常色素皮膚的色素減退或脫色（見表 127.2）。
Benzoyl peroxide 對 C. acnes 具抑菌性。一旦被皮膚吸收，它會被轉換為 benzoic acid。其效果被認為源自活性氧物種對細菌蛋白質的氧化，這些活性氧物種在藥物被皮膚中的 cysteine 分解時釋出。每日使用 10% benzoyl peroxide 兩週可使游離脂肪酸減少 50%、C. acnes 減少 98%，此結果與使用外用抗生素 4 週後所得結果相當。Benzoyl peroxide 亦具有角質溶解與脫屑效果。
Clindamycin 是一種半合成的 lincosamide 類抗生素，藉由結合至細菌 50 S 核糖體次單元而抑制蛋白質合成。它對革蘭氏陽性球菌與厭氧菌具活性，包括 staphylococci、streptococci、C. acnes、Corynebacterium spp.、Clostridium spp. 與 Gardnerella vaginalis。Clindamycin 可能為抑菌性或殺菌性，視感染菌的敏感性與感染部位所達到的濃度而定。
Erythromycin 是一種 macrolide 類抗生素，同樣藉由結合至細菌 50 S 核糖體次單元而抑制蛋白質合成。它對革蘭氏陽性球菌具活性，包括 A 群 β 溶血性鏈球菌與 Staphylococcus aureus，以及部分革蘭氏陰性桿菌。Erythromycin 另具抗發炎特性（見下文 Macrolides）。
Tetracycline（美國無外用劑型；用於治療痤瘡與表淺皮膚感染）與 minocycline 屬 tetracycline 類抗生素，抑制細菌 30 S 核糖體次單元，並具有抗發炎與抑菌效果（見下文 Tetracyclines）。Minocycline 的親脂性使其能在皮脂毛囊中達到高濃度，且 C. acnes 產生 minocycline 抗藥性的傾向很低。
Sodium sulfacetamide 是一種 sulfonamide，其抑菌效果涉及干擾葉酸合成（見圖 127.6）。它對數種革蘭氏陽性與革蘭氏陰性菌具活性。部分外用製劑將 sodium sulfacetamide 與硫（sulfur）合併，後者既是角質溶解劑也是抗微生物藥物（見第 129 章）。
Metronidazole 是一種 nitroimidazole，除了對厭氧菌的抗微生物效果外，還具有抗氧化與抗發炎效果。DNA 股斷裂被推測為其作用機轉。
Dapsone 是一種 sulfone 類藥物，其抗微生物效果包括抑制 dihydropteroate synthase 與阻止細菌葉酸合成。它亦具有針對嗜中性球的抗發炎效果，抑制其趨化作用並降低 myeloperoxidase 活性。
適應症（Indications）
Azelaic acid、benzoyl peroxide、clindamycin、erythromycin、minocycline、sodium sulfacetamide 與 dapsone 外用於輕度至中度發炎性尋常性痤瘡與酒糟。研究顯示，將 erythromycin 或 clindamycin 與 benzoyl peroxide 併用治療痤瘡，比單用前述任一藥物更有效；clindamycin 加 benzoyl peroxide 也比單用 benzoyl peroxide 更有效。這些協同組合可能減緩抗生素抗藥性的發展，而抗藥性對 erythromycin、clindamycin 與 tetracycline 是一項重大問題。
Azelaic acid 對黑斑（melasma）與其他型式的色素沉著亦可能有用。外用 clindamycin 與 erythromycin 可治療皮膚的表淺細菌感染，而外用 clindamycin 與 metronidazole 兩者則適用於細菌性陰道炎（bacterial vaginosis）。
劑量（Dosages）
外用抗細菌藥物通常每日使用一次或兩次（見表 127.2）。將少量藥物薄薄地塗抹於乾淨、乾燥的皮膚上。Benzoyl peroxide 潔膚皂與洗劑每日使用一至三次。Benzoyl peroxide 刮鬍霜的使用方式與其他刮鬍霜相同，而面膜則每週薄敷一次，停留 15 至 25 分鐘後沖洗掉。
禁忌症（Contraindications）
這些藥物的主要禁忌為對劑型中任何成分過敏的病史。Azelaic acid、sodium sulfacetamide、erythromycin 與 clindamycin 製劑可能含有 propylene glycol，此成分可能為致敏原。有發炎性腸道疾病或抗生素相關結腸炎病史的病人，使用外用 clindamycin 應謹慎。
主要副作用（Major side effects）
用於治療尋常性痤瘡與酒糟的外用抗細菌藥物之不良反應通常輕微且短暫。刺痛感在含酒精的溶液與藥棉片（pledgets）中特別常見。表 127.2 列出個別藥物的副作用。
交互作用（Interactions）
同時塗抹多種外用藥物可能增強或減弱其中一種或兩種藥物的效果。Benzoyl peroxide 可能增加其他外用痤瘡藥物的刺激效果，且與 tretinoin 一同塗抹時可降低後者的活性。外用 dapsone 與 benzoyl peroxide 併用時，偶爾會出現皮膚與毛髮暫時性的黃橙色染色。
懷孕與哺乳（Pregnancy and lactation）
大多數外用抗細菌藥物於懷孕與哺乳期間使用的正式研究付之闕如，但預期不會對胎兒或哺乳中的嬰兒造成顯著暴露。一般而言，外用抗生素於懷孕與哺乳期間被視為安全。
用於治療表淺感染的外用抗細菌藥物（Topical Antibacterial Agents Used to Treat Superficial Infections）
表 127.3 列出常用於預防與治療表淺皮膚感染的抗細菌藥物。
作用機轉（Mechanisms of action）
用於治療表淺感染之外用抗細菌藥物的作用機轉列於表 127.3。
Mupirocin（pseudomonic acid A）衍生自 Pseudomonas fluorescens。它在臨床上對 staphylococci；A、B、C 與 G 群 streptococci；以及部分革蘭氏陰性需氧菌具活性。它通常為抑菌性，但在高濃度時可為殺菌性。
Retapamulin 屬 pleuromutilin 類，衍生自一種蕈類 Clitopilus passeckerianus 的發酵。它對 Streptococcus pyogenes 與 S. aureus 具活性。
Ozenoxacin 是一種 quinolone 類抗生素，對革蘭氏陽性菌（包括 S. aureus 與 Str. pyogenes）具活性。
Neomycin 與 gentamicin 是 aminoglycoside 類抗生素。Neomycin 對革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌具殺菌性，包括 S. aureus、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、Proteus spp. 與 Serratia spp.。它一般對 Pseudomonas aeruginosa 無效。Gentamicin 對敏感株的 A 群 β 溶血性與 α 溶血性 streptococci、S. aureus（凝固酶陽性、凝固酶陰性，以及部分產青黴素酶菌株）與革蘭氏陰性細菌（包括 P. aeruginosa、Aerobacter aerogenes、E. coli、Proteus vulgaris 與 Klebsiella pneumoniae）有效。
Bacitracin 是一種環狀多胜肽抗生素，具有 thiazolidine 環與胜肽側鏈。Bacitracin 對革蘭氏陽性菌如 staphylococci、streptococci、corynebacteria 與 clostridia 具活性。
Polymyxin B 是一種環狀脂胜肽抗生素，對多種革蘭氏陰性菌具快速殺菌性，包括 P. aeruginosa、E. coli、K. pneumoniae、Enterobacter aerogenes、H. influenzae、Proteus mirabilis 與 Serratia marcescens。它對革蘭氏陽性菌無活性。
適應症（Indications）
Mupirocin、retapamulin、ozenoxacin、gentamicin、neomycin、bacitracin，以及含 polymyxin B 的複方產品，被用於表淺細菌性皮膚感染的治療與預防。以 mupirocin 鈣鹽製成的鼻內製劑適用於清除 S. aureus 的鼻咽帶菌狀態。有研究指出鼻部 staphylococci 是傷口感染與菌血症的潛在來源，顯示鼻內使用 mupirocin 可能降低易感個體（例如反覆發生葡萄球菌感染者）的感染發生率。在 Mohs 顯微手術前五天，以 mupirocin 鼻用軟膏與 chlorhexidine 沐浴劑對已知的 S. aureus 帶菌者去移生，可能降低手術部位感染的風險，且比手術當天的口服抗生素預防更有效。
Mupirocin 已被證明在 ≥2 個月大的病人中，對 Str. pyogenes 或 S. aureus 所致的局部膿痂疹（impetigo）與全身性抗生素同樣有效。Retapamulin 與 ozenoxacin 亦分別適用於 ≥9 個月與 ≥2 個月大病人由 Str. pyogenes 或 S. aureus 所致膿痂疹的外用治療。雖然 retapamulin 僅獲 FDA 核准用於 methicillin 敏感性 S. aureus（MSSA）的感染，但 methicillin 抗藥性 S. aureus（MRSA）分離株對 retapamulin 的抗藥率很低。
劑量（Dosages）
表 127.3 概述用於治療表淺皮膚感染之抗細菌藥物的劑型與給藥方式。鼻內 mupirocin 每日塗抹於鼻孔內二至四次，持續 5 至 14 天。
禁忌症（Contraindications）
與所有外用藥物相同，主要禁忌為對劑型中任何成分過敏的病史。
主要副作用（Major side effects）
Mupirocin 的潛在副作用包括灼熱感、刺痛、疼痛與搔癢，以及紅斑、水腫、滲出液增加、過敏性接觸性皮膚炎、頭痛與噁心。鼻用 mupirocin 的使用偶爾與頭痛、鼻炎、呼吸道充血、咽炎、味覺異常、灼熱感、刺痛與咳嗽有關。在屏障功能降低的大面積皮膚上使用 mupirocin，曾有因 polyethylene glycol 全身吸收而造成腎毒性的報告。Retapamulin 可造成塗抹部位的刺激與搔癢。
Neomycin 的副作用包括 5% 至 15% 的病人發生過敏性接觸性皮膚炎，特別是當 neomycin 塗抹於皮膚潰瘍及／或慢性鬱積性皮膚炎的部位時。最常見的症狀為搔癢、紅斑與水腫。在腎功能受損的情況下，與全身吸收相關的副作用風險增加；若藥物使用於大面積範圍，亦應謹慎。曾有在開放性傷口上使用外用 neomycin 而發生不可逆耳毒性與腎衰竭的報告。Neomycin 亦可能造成肥大細胞去顆粒與組織胺釋放。
Gentamicin 可能的副作用包括紅斑、搔癢、水腫與光敏感。當此藥物塗抹於大量移生的皮膚（例如腿部潰瘍）時，有產生對 gentamicin 具抗藥性之 Pseudomonas 菌株的風險。
Bacitracin 的不良反應包括刺激性與過敏性接觸性皮膚炎。慢性鬱積性皮膚炎會使人易發生後者。在有多次先前暴露病史的病人身上，將 bacitracin 塗抹於開放性傷口時曾有過敏性休克（anaphylaxis）的報告。
Polymyxin B 的副作用很少。曾有接觸致敏的報告。值得注意的是，bacitracin 與 polymyxin B 之間存在某些交叉反應，因為兩者皆衍生自 Bacillus 屬。
交互作用（Interactions）
用於表淺皮膚感染的外用抗生素並無已知的重大藥物交互作用。
懷孕與哺乳（Pregnancy and lactation）
一般而言，外用抗生素於懷孕與哺乳期間被視為安全。外用與鼻用 mupirocin 皆未曾針對孕婦進行專門研究。然而，在動物研究中 mupirocin 未被顯示會造成先天缺陷或其他問題，且外用 mupirocin 的全身吸收
極少，使其成為懷孕期間首選的外用抗生素。
其他外用抗細菌藥物（Other Topical Antibacterial Agents）
Fusidic acid 是一種 fusidane 類抗生素，自真菌 Fusidium coccineum 分離而得。它在美國未獲核准，但在歐洲與加拿大用於輕度至中重度皮膚感染、外眼感染，以及清除 S. aureus 的鼻咽帶菌狀態。它有 2% 乳膏、軟膏或藥用紗布可用，每日塗抹三次。它具有類似類固醇的結構但無類固醇效果。Fusidic acid 藉由干擾 elongation factor G 而抑制細菌蛋白質合成。它對革蘭氏陽性細菌具活性，尤其是 S. aureus。此藥物對膿痂疹的細菌學療效與 mupirocin 或 retapamulin 相當，且可能更具成本效益。與外用類固醇併用時，它對治療合併葡萄球菌感染的異位性皮膚炎有用；它對紅癬（erythrasma）亦有效。Fusidic acid 的不良反應很少，儘管曾有過敏性接觸性皮膚炎的報告。
Iodoquinol 是一種鹵化的 oxyquinoline，具抗細菌與抗黴菌活性。其作用機轉未知。市售含 1% iodoquinol 加 1%–2% hydrocortisone 的複方產品，每日塗抹三至四次，用於表淺細菌與黴菌性皮膚感染。外用 iodoquinol（1%）製劑的碘含量高，而其於懷孕期間安全性的資料付之闕如。一種相關藥物，外用 clioquinol（iodochlorhydroxyquin），主要用於治療表淺黴菌感染（見下文）。
Mafenide acetate 乳膏是一種 sulfonamide，每日塗抹一次或兩次用於熱燒傷。它具抗細菌與抗黴菌活性。最常見的副作用是灼熱感；亦可能發生蕁麻疹或臉部水腫。罕見情況下，mafenide acetate 可能造成骨髓抑制，或在 G6PD 缺乏的病人導致溶血性貧血。由於其可能造成代謝性酸中毒，用於腎臟或肺部疾病的病人應謹慎。此外，mafenide acetate 塗抹時可能造成劇烈疼痛，並可能與 Candida 二次感染有關。
Silver sulfadiazine 為 1% 乳膏，每日塗抹一至兩次用於熱燒傷。它與細菌細胞壁與細胞膜交互作用，產生廣泛的抗微生物效果。Silver sulfadiazine 可能干擾外用蛋白水解酶的活性。它對有 sulfonamide 過敏病史的病人為禁忌，並應謹慎用於 G6PD 缺乏（因溶血風險）、腎或肝功能損傷，以及紫質症（porphyria）的病人。亦可能發生因銀沉積於真皮所致的局部銀質沉著症（argyria）（圖 127.1）。
圖 127-1：局部銀質沉著症
圖 127.1 局部銀質沉著症。因塗抹 silver sulfadiazine 乳膏所致的灰色變色。
圖 127-6：sulfonamides 與 trimethoprim 的作用機轉
圖 127.6 sulfonamides 與 trimethoprim 的作用機轉。
表 127-1：抑菌性與殺菌性藥物的比較
表 127.1 抑菌性與殺菌性藥物的比較。Clindamycin 可能為抑菌性或殺菌性，視感染菌的敏感性與感染部位所達到的濃度而定。感染菌與生長條件等因素亦可影響其他藥物為抑菌性或殺菌性。
表 127-2：用於尋常性痤瘡與酒糟的外用抗細菌藥物
表 127.2 用於尋常性痤瘡與酒糟的外用抗細菌藥物。Erythromycin 亦曾與 zinc acetate 併用（例如 Zyneret® 乳液或溶液；美國無此產品），benzoyl peroxide 亦曾與 zinc lactate 併用（例如 Triaz® 系列產品）；鋅可能具有抗雄性素活性，並可能抑制皮脂生成。BID, twice daily；qwk, weekly；TID, three times daily。
表 127-3：用於表淺皮膚感染的外用抗細菌藥物
表 127.3 用於表淺皮膚感染的外用抗細菌藥物。BID, twice daily；OTC, over-the-counter；Rx, prescription；TID, three times daily。