抗病毒藥物（ANTIVIRAL AGENTS）
本節回顧用於單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）、水痘－帶狀疱疹病毒（varicella–zoster virus, VZV）與巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染的抗病毒藥物。表 127.21 列出外用抗疱疹病毒的抗病毒藥物。抗反轉錄病毒藥物於第 78 章討論。
作用機轉（Mechanisms of Action）
圖 127.11 說明用於 HSV 與 VZV 感染之抗疱疹病毒藥物的作用機轉。
Valacyclovir 是 acyclovir 的前驅藥。它在通過胃腸道與肝臟時，幾乎完全被 valacyclovir hydrolase 轉換為 acyclovir。它的口服生體可用率約為 acyclovir 的三倍（55% vs 15%–30%），且給藥更為方便。
Penciclovir 是一種無環 guanosine 類似物，作用機轉與 acyclovir 相似。它達到的細胞內濃度較高，細胞內半衰期也比 acyclovir 長（2.3–3 小時 vs 1.3–1.5 小時）。然而，由於它不造成病毒 DNA 的鏈終止，且口服生體可用率不佳，因此效力較弱。基於這些原因，此藥物僅有外用劑型。Famciclovir 是 penciclovir 的前驅藥。Famciclovir 的生體可用率約為 77%。與 valacyclovir 相同，它在胃腸道與肝臟被轉換為活性形式。體外研究顯示，penciclovir 對 HSV-1 與 HSV-2 至少與 acyclovir 同樣有效。
Docosanol，又稱 behenyl alcohol，是一種飽和的 22 碳脂肪醇，對數種脂質外套膜病毒（包括 HSV）展現抗病毒活性。在病毒附著於宿主細胞之後，n-docosanol 阻止 HSV 外套膜與未感染細胞質膜的融合。
適應症（Indications）
外用抗病毒藥物（Topical antiviral agents）
外用 acyclovir 5% 軟膏適用於生殖器疱疹的初次發作。它使病毒排出的持續時間從 7 天縮短至 4 天。在某些研究中，它對復發性生殖器疱疹亦被證明有效。Acyclovir 5% 乳膏與 acyclovir 5% 加 hydrocortisone 1% 的複方乳膏，分別適用於年齡 ≥12 歲與 ≥6 歲免疫功能正常個體的復發性口唇疱疹；平均癒合時間分別縮短約 0.5 天
（單用 acyclovir）與 1.5 天（複方）。雖然 acyclovir 軟膏亦適用於免疫功能低下個體範圍有限、非危及生命的皮膚黏膜單純疱疹感染，但這些病人往往需要全身性治療。
Penciclovir 對 HSV-1、HSV-2、VZV 與 EBV 具活性。Penciclovir 1% 乳膏適用於治療 ≥12 歲免疫功能正常病人的復發性口唇單純疱疹感染。與安慰劑相比，外用 penciclovir 使唇疱疹的癒合時間縮短約 0.5 天，並減少疼痛與病毒排出。Docosanol 在美國為非處方外用治療，用於 ≥12 歲病人的復發性口唇疱疹，使癒合時間縮短將近 1 天。
全身性抗病毒藥物（Systemic antiviral agents）
口服 acyclovir 與 valacyclovir 適用於生殖器疱疹的初次與復發性發作、單純疱疹的抑制療法、水痘（acyclovir 用於兒童與成人，valacyclovir 用於兒童）與帶狀疱疹；valacyclovir 與單次劑量的 acyclovir 黏膜黏附型口頰錠亦適用於復發性口唇疱疹。
CMV, cytomegalovirus；HSV, herpes simplex virus；VZV, varicella–zoster virus。
靜脈注射 acyclovir 用於免疫功能低下病人的 HSV 與 VZV 感染、新生兒 HSV 感染，以及其他嚴重或散播性 HSV 與 VZV 感染。Acyclovir 與 valacyclovir 的仿單標示外用途包括預防復發性疱疹相關多形性紅斑，以及治療疱疹性濕疹（eczema herpeticum）、原發性疱疹性齒齦口炎與疱疹性指頭炎（herpetic whitlow）。Famciclovir 適用於帶狀疱疹、復發性生殖器與口唇疱疹，以及免疫功能正常成人的疱疹抑制療法，還有 HIV 感染成人的復發性單純疱疹感染。
Acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 在生殖器疱疹初次發作的安全性與療效（癒合時間、疼痛持續時間與病毒排出）上被認為相當。Famciclovir 與 valacyclovir 具有較高口服生體可用率與較方便給藥的優點。Valacyclovir 在縮短帶狀疱疹疼痛持續時間上至少與 acyclovir 同樣有效。表 127.22 列出疱疹病毒對抗病毒藥物的相對敏感性。
劑量（Dosages）
抗病毒治療（外用或全身性）應於徵候與症狀出現後盡快開始。塗抹外用抗病毒藥物時應使用手套或塗藥器，以防止手指的自體接種。表 127.21 詳述外用抗病毒藥物的給藥方案。表 127.23 列出全身性抗病毒藥物可用的劑型。表 80.4 概述全身性抗疱疹病毒藥物針對各種適應症的劑量。在嚴重免疫抑制的病人、無法口服藥物的病人，以及無法信賴其正確服藥者，可能需要靜脈注射而非口服治療。
大多數 HSV-2 血清陽性者無症狀，且一般認為無症狀的病毒排出導致了生殖器疱疹的大部分傳播。醫師必須決定是採取發作時治療或連續性抑制治療。影響此決定的因素包括每年發作次數、發作的嚴重度、缺乏前驅症狀，以及 HSV 血清陰性的性伴侶。以 acyclovir 400 mg 每日兩次進行抑制療法，可使復發減少 80%–90%，無症狀排出減少 95%。一項為期一年的雙盲、安慰劑對照研究證實，每日服用 1 g valacyclovir 使復發率降低 78%。此外，一項多中心、隨機、安慰劑對照研究顯示，每日 valacyclovir 顯著降低了異性戀、免疫功能正常、單一性伴侶、HSV-2 血清狀態不一致伴侶間生殖器疱疹傳播的風險。
Acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 在間歇性或抑制性使用時對唇疱疹皆有效，且三者對治療帶狀疱疹皆有效。健康兒童水痘的治療具有爭議，但它不改變第 28 天或第 1 年的抗體產生。口服治療建議用於健康的青少年與成人，以及患有慢性皮膚或肺部疾病或長期服用水楊酸類藥物的兒童；靜脈注射給藥則適用於免疫功能低下的個體，包括接受長期全身性類固醇治療者。
禁忌症（Contraindications）
與其他藥物相同，抗病毒藥物在對藥物或劑型中任何成分過敏的病人為禁忌。全身性抗病毒藥物在腎功能受損的病人需調整劑量（見表 80.5）；服用腎毒性藥物的病人應監測腎功能。接受 valacyclovir 的免疫功能低下病人曾有血栓性血小板低下性紫斑與溶血性尿毒症症候群的報告。
主要副作用（Major Side Effects）
表 127.21 列出外用抗病毒藥物的副作用，這些藥物的全身吸收有限；表 127.24 則列出全身性抗疱疹病毒藥物的副作用。
交互作用（Interactions）
尚未辨識出外用抗病毒藥物在臨床上重要的藥物交互作用。表 127.25 列出全身性抗病毒藥物與其他藥物的交互作用。
懷孕與哺乳（Pregnancy and Lactation）
外用抗病毒藥物（Topical antiviral agents）
關於外用抗病毒藥物用於孕婦或哺乳女性的適當研究付之闕如。少量外用 acyclovir 會經皮膚與黏膜吸收。在使用大鼠或兔的動物研究中，外用 docosanol 未被顯示會造成先天缺陷或其他問題。雖然不清楚外用的抗病毒藥物是否會進入母乳，但迄今尚無因這些藥物而在哺乳嬰兒發生問題的報告。
全身性抗病毒藥物（Systemic antiviral agents）
全身性 acyclovir、valacyclovir 與 famciclovir 在動物研究中未被顯示具致畸性，歷來屬 FDA 懷孕分類 B。Acyclovir 因長期安全使用的歷史，傳統上是孕婦生殖器疱疹的首選藥物。孕婦的水痘應以 acyclovir 治療，因為水痘肺炎導致母體死亡以及胎兒死亡或早產的風險高。然而，acyclovir 是否能預防先天性水痘症候群並不清楚。Acyclovir 會排入母乳；acyclovir 與 valacyclovir 被認為與哺乳相容，且於哺乳期間較 famciclovir 受青睞。
其他抗病毒藥物（Other Antiviral Agents）
對常用藥物具抗藥性的疱疹感染，在免疫功能低下病人是一項問題。Foscarnet 與 cidofovir 是此情況下的兩種替代治療（見表 127.22 與圖 127.11）。
Foscarnet 是一種靜脈注射抗病毒藥物，用於 HIV 病人的巨細胞病毒（cytomegalovirus, CMV）視網膜炎或 CMV 皮膚感染，以及 acyclovir 抗藥性的單純疱疹感染。Foscarnet 是一種無機焦磷酸類似物，藉由阻斷病毒 DNA polymerase 的焦磷酸結合位而選擇性抑制該酵素，
阻止焦磷酸自 deoxyadenosine triphosphate 被切下。Foscarnet 不需磷酸化即可被活化，因此可繞過涉及病毒 thymidine kinase 的最常見病毒抗藥模式（見圖 127.11）。Foscarnet 對所有疱疹病毒具活性。靜脈注射劑型的副作用包括腎毒性、貧血、陰莖糜爛性病灶、血栓性靜脈炎、癲癇發作、胃腸道障礙，以及血清鈣、鎂與磷酸鹽濃度的改變。
Cidofovir 是 deoxycytosine monophosphate 的無環核苷磷酸類似物。它抑制病毒 DNA polymerase 並造成 DNA 鏈終止。它與 acyclovir 及 penciclovir 的不同之處在於不需要病毒 thymidine kinase 即可被活化。它亦用於 HIV 病人的 CMV 視網膜炎。Cidofovir 目前僅有靜脈注射劑型，副作用包括腎毒性、虹膜炎、嗜中性球低下、代謝性酸中毒與胃腸道障礙。然而，一種調配的外用劑型已被用於對 acyclovir 具抗藥性的單純疱疹、傳染性軟疣、尖形濕疣、尋常疣與病毒相關的棘狀毛髮發育不良（trichodysplasia spinulosa），並取得部分成功。在體外實驗中，cidofovir 對 DNA 病毒具活性，包括 mpox、天花與牛痘。
Ganciclovir（口服與靜脈注射）與其前驅藥 valganciclovir（口服）是去氧核苷酸類似物的 CMV DNA polymerase 抑制劑，獲核准用於治療 HIV 病人的 CMV 視網膜炎與預防移植受贈者的 CMV 疾病。副作用包括腹瀉、噁心／嘔吐、血球低下與腎功能受損。
Maribavir 是 CMV UL97 protein kinase 的抑制劑，為一種口服藥物，獲核准用於 ≥12 歲、移植後 CMV 感染對其他藥物無反應的病人。副作用包括味覺障礙、噁心／嘔吐、腹瀉與疲倦。
Letermovir 是 CMV DNA terminase 複合體的抑制劑，該複合體為 CMV 病毒
圖 127-11：用於 HSV 與 VZV 感染之抗病毒藥物的作用機轉
圖 127.11 用於單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）與水痘－帶狀疱疹病毒（varicella–zoster virus, VZV）感染之抗病毒藥物的作用機轉。Acyclovir 是一種合成的嘌呤核苷類似物（化學結構類似 deoxyguanosine），對 HSV-1、HSV-2 與 VZV 的 thymidine kinase 具高親和力，該酵素會將此藥物磷酸化並活化。人類細胞的 guanylate kinase 接著將 acyclovir 磷酸化兩次，使其轉變為 acyclovir triphosphate，此物藉由競爭性抑制並使病毒 DNA polymerase 失活，以及不可逆地嵌入病毒 DNA 鏈中造成 DNA 鏈終止，而阻斷病毒 DNA 合成。Valacyclovir、penciclovir 與 famciclovir 具有類似的作用機轉。Cidofovir 是 deoxycytosine monophosphate 的無環核苷磷酸類似物，不需要病毒 thymidine kinase 即可被活化，但其餘機轉亦類似。Foscarnet 是一種無機焦磷酸類似物，藉由阻斷病毒 DNA polymerase 的焦磷酸結合位而選擇性抑制該酵素。Helicase-primase 抑制劑（pritelivir、amenamevir）在病毒複製期間阻斷複製叉處的 DNA 解旋與引子的合成。Pritelivir 正在研究作為免疫功能低下宿主中 acyclovir 抗藥性皮膚黏膜 HSV 感染的治療，而 amenamevir 在日本獲核准用於治療帶狀疱疹。
表 127-21：外用抗疱疹病毒的抗病毒藥物
表 127.21 外用抗疱疹病毒的抗病毒藥物。OTC, over the counter；Rx, prescription。
表 127-22：疱疹病毒對抗病毒藥物敏感性的比較
表 127.22 疱疹病毒對抗病毒藥物敏感性的比較。
表 127-23：全身性抗病毒藥物的劑型
表 127.23 全身性抗病毒藥物的劑型。iv, intravenous。
表 127-24：皮膚科常用全身性抗病毒藥物的副作用
表 127.24 皮膚科常用全身性抗病毒藥物的副作用。
表 127-25：皮膚科常用全身性抗病毒藥物的藥物交互作用
表 127.25 皮膚科常用全身性抗病毒藥物的藥物交互作用。
DNA 的包裝與處理所必需。它有口服與 IV 劑型，目前獲核准用於預防成人 CMV 血清陽性異體造血幹細胞移植受贈者的 CMV 疾病。不常見的副作用包括噁心／嘔吐、腹痛、腹瀉、周邊水腫、咳嗽、頭痛、疲倦、心臟不良事件（心搏過速、心房顫動），以及罕見的過敏反應。
以 HSV helicase–primase 複合體（由三種解開 DNA 的蛋白質組成）為標的的藥物，如 pritelivir 與 amenamevir，已在體外實驗與動物模式中被證明有效（見圖 127.11）。在隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）中，有 HSV-2 所致生殖器疱疹病史並接受 pritelivir 的成人，相較於接受安慰劑者，有生殖器病灶的天數顯著較少且 HSV 排出減少。Pritelivir 於 2020 年獲 FDA 突破性療法認定，並正在研究用於免疫功能低下宿主中 acyclovir 抗藥性的皮膚黏膜 HSV 感染。Amenamevir 在日本獲核准用於治療帶狀疱疹，且在一項日本的 RCT 中，7 天療程的 amenamevir 與 valacyclovir 對免疫功能正常病人帶狀疱疹的治療具有相似的療效與安全性。
(AHFS) Drug Information. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists; 2001:539–541. 3322–4.10. Manuel MA, Kurtz Saiphoo CS, Nedzelski JM.
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圖 127-11：用於 HSV 與 VZV 感染之抗病毒藥物的作用機轉
圖 127.11 用於單純疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）與水痘－帶狀疱疹病毒（varicella–zoster virus, VZV）感染之抗病毒藥物的作用機轉。Acyclovir 是一種合成的嘌呤核苷類似物（化學結構類似 deoxyguanosine），對 HSV-1、HSV-2 與 VZV 的 thymidine kinase 具高親和力，該酵素會將此藥物磷酸化並活化。人類細胞的 guanylate kinase 接著將 acyclovir 磷酸化兩次，使其轉變為 acyclovir triphosphate，此物藉由競爭性抑制並使病毒 DNA polymerase 失活，以及不可逆地嵌入病毒 DNA 鏈中造成 DNA 鏈終止，而阻斷病毒 DNA 合成。Valacyclovir、penciclovir 與 famciclovir 具有類似的作用機轉。Cidofovir 是 deoxycytosine monophosphate 的無環核苷磷酸類似物，不需要病毒 thymidine kinase 即可被活化，但其餘機轉亦類似。Foscarnet 是一種無機焦磷酸類似物，藉由阻斷病毒 DNA polymerase 的焦磷酸結合位而選擇性抑制該酵素。Helicase-primase 抑制劑（pritelivir、amenamevir）在病毒複製期間阻斷複製叉處的 DNA 解旋與引子的合成。Pritelivir 正在研究作為免疫功能低下宿主中 acyclovir 抗藥性皮膚黏膜 HSV 感染的治療，而 amenamevir 在日本獲核准用於治療帶狀疱疹。