抗病毒製劑（Antiviral Agents）
- 本節涵蓋用於單純疱疹病毒（HSV）、水痘帶狀疱疹病毒（VZV）與巨細胞病毒（CMV）感染的抗病毒藥物；抗反轉錄病毒藥物見第 78 章。
作用機轉
- Valacyclovir：acyclovir 的前驅藥。通過腸胃道與肝臟時幾乎完全被 valacyclovir hydrolase 轉為 acyclovir。
- 口服生體可用率約為 acyclovir 的三倍（55% vs 15%–30%），給藥也較方便。
- Penciclovir：無環 guanosine 類似物，機轉類似 acyclovir。
- 細胞內濃度較高、細胞內半衰期較長（2.3–3 hours vs acyclovir 的 1.3–1.5 hours）。
- 但效價較低（不造成病毒 DNA 鏈終止），且口服生體可用率差；因此僅有外用劑型。
- Famciclovir：penciclovir 的前驅藥，生體可用率約 77%；與 valacyclovir 相同，於腸胃道與肝臟轉為活性型。
- In vitro 研究顯示 penciclovir 對 HSV-1 與 HSV-2 至少與 acyclovir 同樣有效。
- Docosanol（behenyl alcohol）：飽和 22 碳脂肪醇，對數種脂質包膜病毒（含 HSV）有抗病毒活性。
- 病毒附著宿主細胞後，n-docosanol 阻止 HSV 包膜與未感染細胞的細胞膜融合。
適應症
外用抗病毒劑
- Acyclovir 5% ointment：適用於生殖器疱疹的初次發作，使病毒排出時間從 7 天縮短為 4 天；部分研究亦顯示對復發性生殖器疱疹有效。
- 藥膏亦適用於免疫低下者局限性、非危及生命的皮膚黏膜單純疱疹感染，但這些病人常需全身治療。
- Acyclovir 5% cream 與 acyclovir 5% 加 hydrocortisone 1% 複方 cream：分別適用於 ≥12 years 與 ≥6 years 免疫功能正常者的復發性口唇疱疹。
- 平均癒合時間分別縮短約 0.5 days（單方）與 1.5 days（複方）。
- Penciclovir：對 HSV-1、HSV-2、VZV、EBV 有活性。
- 1% cream 適用於 ≥12 years of age 免疫功能正常病人的復發性口唇單純疱疹感染。
- 相較安慰劑，外用 penciclovir 使唇疱疹癒合時間縮短約 0.5 days，並減少疼痛與病毒排出。
- Docosanol：在美國為非處方外用藥，用於 ≥12 years of age 病人的復發性口唇疱疹，使癒合時間縮短將近 1 day。
全身性抗病毒劑
- 口服 acyclovir 與 valacyclovir 適用於生殖器疱疹初次與復發發作、單純疱疹抑制療法、水痘（acyclovir 用於兒童與成人，valacyclovir 用於兒童）與帶狀疱疹。
- Valacyclovir 與單次劑量 acyclovir 黏膜黏著性口頰錠亦適用於復發性口唇疱疹。
- 靜脈 acyclovir 用於免疫低下病人的 HSV 與 VZV 感染、新生兒 HSV 感染，以及其他嚴重或播散性 HSV 與 VZV 感染。
- Acyclovir 與 valacyclovir 的仿單外用途：預防復發性疱疹相關多形性紅斑，以及治療疱疹性濕疹（eczema herpeticum）、原發性疱疹性齒齦口腔炎、疱疹性指頭炎（herpetic whitlow）。
- Famciclovir 適用於帶狀疱疹、復發性生殖器與口唇疱疹、免疫功能正常成人的疱疹抑制療法，以及 HIV 感染成人的復發性單純疱疹感染。
- 對生殖器疱疹初次發作，acyclovir、valacyclovir、famciclovir 在安全性與療效（癒合時間、疼痛期間、病毒排出）上被視為相當；famciclovir 與 valacyclovir 具口服生體可用率較高、給藥較方便的優點。
- Valacyclovir 在縮短帶狀疱疹疼痛期間上至少與 acyclovir 同樣有效。
劑量與治療策略
- 抗病毒治療（外用或全身）應在徵象症狀開始後盡快啟動。
- 塗抹外用抗病毒藥應使用手套或塗藥器，以免自體接種到手指。
- 嚴重免疫抑制、無法口服藥物，或無法信賴其正確服藥的病人，可能需要靜脈而非口服治療。
- 生殖器疱疹的抑制療法
- 多數 HSV-2 血清陽性者無症狀，一般認為無症狀病毒排出造成了大部分生殖器疱疹傳染。
- 醫師須決定採episodic（發作時）治療或連續抑制治療；影響因素包括每年發作次數、發作嚴重度、缺乏前驅症狀，以及性伴侶為 HSV 血清陰性。
- Acyclovir 400 mg twice daily 抑制療法可使復發減少 80%–90%、無症狀排出減少 95%。
- 一項為期一年的雙盲、安慰劑對照研究顯示每日 valacyclovir 1 g 使復發率降低 78%。
- 一項多中心、隨機、安慰劑對照研究顯示每日 valacyclovir 顯著降低異性戀、免疫功能正常、單一伴侶、HSV-2 不一致伴侶間生殖器疱疹的傳染風險。
- Acyclovir、valacyclovir、famciclovir 間歇或抑制性使用皆對唇疱疹有效，且皆能有效治療帶狀疱疹。
- 水痘：健康兒童是否治療仍有爭議，但治療不改變第 28 天或第 1 年的抗體生成。
- 健康青少年與成人，以及有慢性皮膚或肺部疾病或長期服用水楊酸類的兒童建議口服治療。
- 免疫低下者（含長期接受全身性皮質類固醇治療者）適用靜脈給藥。
禁忌症、副作用與交互作用
- 對藥物或配方任何成分過敏者禁用。
- 全身性抗病毒藥於腎功能受損病人須調整劑量；服用腎毒性藥物者應監測腎功能。
- 接受 valacyclovir 的免疫低下病人曾報告血栓性血小板低下紫斑症與溶血性尿毒症症候群。
- 外用抗病毒藥全身吸收有限；未發現與外用抗病毒藥有臨床重要的藥物交互作用。
妊娠與哺乳
外用
- 缺乏孕婦或哺乳婦女使用外用抗病毒藥的充分研究。
- 少量外用 acyclovir 會經皮膚與黏膜吸收。
- 外用 docosanol 在大鼠與兔的動物研究未顯示造成先天缺損或其他問題。
- 外用抗病毒藥是否進入母乳未知，但迄今未報告哺乳嬰兒因這些製劑而出現問題。
全身性
- 全身性 acyclovir、valacyclovir、famciclovir 在動物研究未顯示致畸性，歷史上屬 FDA pregnancy category B。
- Acyclovir 因長期安全使用歷史，傳統上是孕婦生殖器疱疹的首選藥物。
- 孕婦水痘應以 acyclovir 治療，因水痘肺炎造成母體死亡以及胎兒死亡或早產的風險高；但 acyclovir 是否能預防先天性水痘症候群則未知。
- Acyclovir 分泌至母乳；acyclovir 與 valacyclovir 被認為與哺乳相容，哺乳期優先於 famciclovir。
其他抗病毒製劑
- 對常用藥物具抗藥性的疱疹感染是免疫低下病人的問題，foscarnet 與 cidofovir 為兩種替代治療。
- Foscarnet：靜脈抗病毒藥，用於 HIV 病人的 CMV 視網膜炎或 CMV 皮膚感染，以及 acyclovir 抗性單純疱疹感染。
- 為無機焦磷酸類似物，藉阻斷病毒 DNA polymerase 的焦磷酸結合位選擇性抑制之，防止焦磷酸自 deoxyadenosine triphosphate 上被切下。
- 不需磷酸化即可活化，因此可繞過最常見的病毒抗藥機制（涉及病毒 thymidine kinase）。
- 對所有疱疹病毒有活性。
- 靜脈劑型副作用：腎毒性、貧血、陰莖糜爛性病灶、血栓性靜脈炎、癲癇、腸胃障礙，以及血清鈣、鎂、磷酸鹽濃度改變。
- Cidofovir：deoxycytosine monophosphate 的無環核苷磷酸類似物，抑制病毒 DNA polymerase 並造成 DNA 鏈終止。
- 與 acyclovir、penciclovir 不同，不需病毒 thymidine kinase 即可活化。
- 亦用於 HIV 病人的 CMV 視網膜炎；目前僅有靜脈劑型。
- 副作用：腎毒性、虹彩炎、嗜中性球低下、代謝性酸中毒、腸胃障礙。
- 調製的外用劑型對 acyclovir 抗性單純疱疹、傳染性軟疣、尖形濕疣、尋常疣與病毒相關的 trichodysplasia spinulosa 已有部分成功案例。
- In vitro 對 DNA 病毒有活性，包括 mpox、variola、vaccinia。
- Ganciclovir（口服與靜脈）與其前驅藥 valganciclovir（口服）：deoxynucleotide 類似物之 CMV DNA polymerase 抑制劑，核准用於 HIV 病人 CMV 視網膜炎的治療與移植受者 CMV 疾病的預防。
- 副作用：腹瀉、噁心／嘔吐、血球低下、腎功能受損。
- Maribavir：CMV UL97 protein kinase 抑制劑，口服，核准用於 ≥12 years of age 對其他藥物無反應的移植後 CMV 感染病人。
- 副作用：味覺障礙、噁心／嘔吐、腹瀉、疲倦。
- Letermovir：CMV DNA terminase 複合體抑制劑（該複合體為 CMV 病毒 DNA 的封裝與處理所必需）。
- 有口服與 IV 劑型，目前核准用於成人 CMV 血清陽性異體造血幹細胞移植受者的 CMV 疾病預防。
- 不常見副作用：噁心／嘔吐、腹痛、腹瀉、周邊水腫、咳嗽、頭痛、疲倦、心臟不良事件（心搏過速、心房顫動），罕見過敏反應。
- Helicase–primase 抑制劑（pritelivir、amenamevir）：標的 HSV helicase–primase 複合體（由三個解開 DNA 的蛋白組成），in vitro 與動物模型皆顯示有效。
- 隨機對照試驗（RCTs）中，有 HSV-2 生殖器疱疹病史的成人接受 pritelivir 者，生殖器病灶天數顯著較少、HSV 排出減少。
- Pritelivir 於 2020 年獲 FDA 突破性療法資格，正研究用於免疫低下宿主的 acyclovir 抗性皮膚黏膜 HSV 感染。
- Amenamevir 在日本核准治療帶狀疱疹；一項日本 RCT 中，7 天療程的 amenamevir 與 valacyclovir 治療免疫功能正常病人帶狀疱疹的療效與安全性相似。
圖 127-11：用於單純疱疹病毒（HSV）與水痘帶狀疱疹病毒（VZV）感染的抗病毒藥作用機轉。Acyclovir 為合成嘌呤核苷類似物（化學結構類似 deoxyguanosine），對 HSV-1、HSV-2 與 VZV 的 thymidine kinase 有高親和力，該酵素將藥物磷酸化並活化；人類細胞 guanylate kinase 再將其磷酸化兩次成為 acyclovir triphosphate，藉競爭性抑制並使病毒 DNA polymerase 失活、並不可逆地嵌入病毒 DNA 鏈造成鏈終止，來阻斷病毒 DNA 合成。Valacyclovir、penciclovir 與 famciclovir 機轉相似。Cidofovir 不需病毒 thymidine kinase 即可活化，其餘機轉相似。Foscarnet 為無機焦磷酸類似物，藉阻斷焦磷酸結合位選擇性抑制病毒 DNA polymerase。Helicase-primase 抑制劑（pritelivir、amenamevir）阻斷複製叉處的 DNA 解旋與病毒複製時的引子合成。
表 127-22：疱疹病毒對抗病毒藥物的相對敏感性比較。
表 127-24：皮膚科常用全身性抗病毒製劑的副作用。