標靶免疫調節劑（TARGETED IMMUNE MODULATORS）
重點特徵（Key features）
腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制劑如 etanercept、adalimumab 與 infliximab 的皮膚科適應症包括乾癬與化膿性汗腺炎
數種阻斷 interleukin（IL）-12 及／或 IL-23 訊息傳遞（此路徑對 Th17 免疫反應很重要）的藥物已獲核准用於治療乾癬。Ustekinumab 結合至這些細胞激素共有的 p40 次單元，而 guselkumab、risankizumab 與 tildrakizumab 則結合至 IL-23 的 p19 次單元
IL-17 抑制劑 secukinumab、ixekizumab 與 brodalumab 獲核准用於治療乾癬
IL-36 受體拮抗劑 spesolimab 獲核准用於治療泛發性膿疱型乾癬
阻斷 IL-4 及／或 IL-13 訊息傳遞的藥物獲核准用於治療異位性皮膚炎。Dupilumab 結合至這些細胞激素共有的 IL-4 受體 α 次單元，而 tralokinumab 與 lebrikizumab 則結合至 IL-13
IL-1 拮抗劑 anakinra、canakinumab 與 rilonacept 用於治療數種自體發炎疾病，包括 cryopyrin 相關週期性症候群，以及 IL-1 受體拮抗劑缺乏症（deficiency of the IL-1 receptor antagonist, DIRA）
Rituximab 阻斷 B 細胞上的 CD20，獲核准用於治療 B 細胞淋巴瘤、尋常性天疱瘡、肉芽腫性多血管炎與顯微鏡下多血管炎
Omalizumab 結合至肥大細胞上的 IgE 受體，獲核准用於治療慢性自發性蕁麻疹
口服 Janus kinase（JAK）抑制劑獲核准用於治療異位性皮膚炎（upadacitinib 與 abrocitinib）、圓禿（baricitinib 與 ritlecitinib），以及移植物對抗宿主疾病（ruxolitinib）
簡介（Introduction）
分子技術的進展使得針對疾病致病機轉中特定蛋白質的藥物得以開發。這已為多種免疫媒介的皮膚疾病帶來有效的治療，包括乾癬、異位性皮膚炎、化膿性汗腺炎、尋常性天疱瘡、蕁麻疹、圓禿與皮膚 B 細胞淋巴瘤，以及
改編自 Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 3rd edition. Philadelphia: WB Saunders, 2012
全身性疾病如 Crohn 氏病、肉狀瘤病與血管炎的皮膚表現。這些被稱為「生物製劑（biologic）」的藥物，其作用機制包括改變 T 細胞的活化與分化為 Th1、Th2 或 Th17 細胞；阻斷細胞激素、其受體或其細胞內訊息傳遞機制；以及清除致病性 B 細胞。
標靶免疫調節劑所使用的命名法摘要於表 128.4。一般而言，抗體與融合蛋白屬於大分子，需要非經腸道投予。
腫瘤壞死因子抑制劑（Tumor Necrosis Factor Inhibitors）
FDA 已核准多種腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF；先前稱為 TNF-α）抑制劑：etanercept（Enbrel®）、etanercept-szzs（Erelzi™）、etanercept-ykro（Eticovo™）、infliximab（Remicade®）、infliximab-abda（Renflexis®）、infliximab-axxq（Avsola™）、infliximab-dyyb（Inflectra®）、infliximab-qbtx（Ixifi™）、adalimumab（Humira®）、adalimumab-aacf（Idacio®）、adalimumab-aaty（Yuflyma®）、
adalimumab-adaz（Hyrimoz®）、adalimumab-adbm（Cyltezo®）、adalimumab-afzb（Abrilada®）、adalimumab-aqvh（Yusimry™）、adalimumab-atto（Amjevita®）、adalimumab-bwwd（Hadlima®）、adalimumab-fkjp（Hulio™）、golimumab（Simponi®）與 certolizumab pegol（Cimzia®）。以下先回顧其作用機轉、主要副作用、禁忌症與懷孕期使用，再討論與個別藥物特別相關的議題。
作用機轉（Mechanism of action）
Infliximab、adalimumab、golimumab 與 certolizumab pegol 是單株抗體，而 etanercept 是一種雙聚體融合蛋白，由兩個 p75 TNF 受體的細胞外部分連結至 IgG1 的 Fc 部分所組成（圖 128.4）。雖然四種單株抗體皆以人類 TNF 為標的，但 infliximab 是嵌合型（人－鼠）IgG1，adalimumab 與 golimumab 是人類重組 IgG1，而 certolizumab pegol 是人源化的聚乙二醇化 Fab 片段（見表 128.4）。
所有 TNF 抑制劑皆結合至可溶性 TNF，並阻斷其活化 TNF 受體的能力（圖 128.4）。藉由與膜結合型 TNF 交互作用，IgG1 單株抗體亦可活化補體依賴性細胞毒性並誘導細胞凋亡。
這種摧毀產生 TNF 之細胞的能力，可能解釋了這些單株抗體在治療肉芽腫性疾病時療效優於 etanercept，以及其使用可能伴隨較高的感染風險。除了 TNF 抑制劑的抗發炎效果之外（見圖 8.1B），阻斷 TNF 訊息傳遞可能對神經內分泌系統造成影響。
禁忌症（Contraindications）
每一種 TNF 抑制劑在對該特定藥物有已知過敏的病人為禁忌，而 infliximab 在對鼠類蛋白過敏者為禁忌。這些藥物在有顯著活動性感染、惡性腫瘤、鬱血性心衰竭（尤其是不穩定者）、多發性硬化症或其他脫髓鞘疾病的病人應避免使用（見表 8.19）。
主要副作用（Major side effects）（表 128.5）
接受 TNF 抑制劑治療的病人可能發生散播性及／或伺機性感染，如組織漿菌病、球黴菌病、李斯特菌病與 Pneumocystis jirovecii 肺炎。在接受這些藥物治療的病人身上，亦觀察到症狀性分枝桿菌感染（圖 128.5）的風險增加，包括
潛伏性結核的再活化。然而，多數評估 TNF 抑制劑使用相關感染風險的研究，對象是類風濕性關節炎或發炎性腸道疾病的病人，他們常同時接受其他免疫抑制藥物如 prednisone 與 methotrexate。以 TNF 抑制劑作為單一療法的病人，實際感染風險可能較低。例如，一項針對乾癬或乾癬性關節炎 TNF 抑制劑治療的 20 項隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs；總計 n = 6810）的統合分析，其治療期間相當有限為 12–30 週，在校正治療組與對照組不同的追蹤時間後，發現這些藥物的使用與感染風險（整體或嚴重感染）之間並無關聯。
接受 TNF 抑制劑之皮膚科病人的建議監測概述於表 128.6。純化蛋白質衍生物（purified protein derivative, PPD）皮膚測試、IFN-γ 釋放試驗（例如 QuantiFERON® TB Gold Plus、T-SPOT®.TB）及／或胸部 X 光（例如若有免疫抑制或結核病史）在治療前為必要，且通常於治療期間每年重複一次，尤其是有危險因子時。未治療或治療不足的潛伏性結核病人，應在以 TNF 抑制劑治療前接受抗結核治療。在接受 TNF 抑制劑期間，慢性 B 型肝炎帶原者（即 B 型肝炎表面抗原陽性）亦曾被觀察到 B 型肝炎病毒的再活化，因此病人應於治療前接受 B 型肝炎病毒感染的評估。TNF 抑制劑對於患有慢性 C 型肝炎病毒感染的乾癬病人，一般似乎不會對病毒量或肝炎活性造成不良影響。
TNF 抑制劑增加惡性腫瘤風險的可能性具有爭議，且可能取決於所治療的疾病。類風濕性關節炎病人接受 TNF 抑制劑治療與淋巴瘤及整體惡性腫瘤風險約三倍的增加有關；然而，已知此族群病人對淋巴瘤的易感性較高，且常接受其他免疫抑制藥物。多數研究並未顯示接受 TNF 抑制劑治療的病人其他內臟惡性腫瘤的風險增加。接受 TNF 抑制劑治療的類風濕性關節炎病人，角質細胞癌與黑色素瘤可能較未接受
這些藥物者更為常見。一項針對乾癬或乾癬性關節炎 TNF 抑制劑治療的 20 項 RCTs（總計 n = 6810）的統合分析，其治療期間相當有限為 12–30 週，發現與惡性腫瘤的發生並無顯著關聯。
接受 infliximab 並同時使用 azathioprine 或 6-mercaptopurine 的發炎性腸道疾病青少年與年輕成人，似乎有較高的罕見侵襲性肝脾 T 細胞淋巴瘤風險。在一項對通報 FDA、發生於接受 TNF 抑制劑治療之兒童與青少年的 48 例惡性腫瘤的分析中，注意到其中一半為淋巴瘤，將近三分之二發生於服用 infliximab 的病人，且 88% 的病人同時接受另一種免疫抑制藥物。雖然惡性腫瘤的發生率高於一般兒科族群的背景率，但其他藥物的可能角色以及潛在疾病（主要為發炎性腸道疾病與幼年型特發性關節炎 [juvenile idiopathic arthritis, JIA]）使得無法建立與 TNF 抑制劑治療的因果關係。
以 TNF 抑制劑治療與產生抗核抗體及抗 dsDNA 抗體的可能性增加有關。接受 TNF 抑制劑的病人偶爾出現皮膚型與全身性紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）的徵候與症狀，但一般在停止治療後消退。相反地，數個小型病例系列報告了 etanercept 使亞急性皮膚型紅斑性狼瘡顯著改善（圖 128.6）。在 TNF 抑制劑治療前或治療期間，並不需要評估病人的自體抗體。然而，抗核抗體的產生可能與 TNF 抑制劑療效喪失有關。
雖然 etanercept 最初被用作多發性硬化症的治療，但多發性硬化症或其他脫髓鞘疾病的新發或惡化，是 TNF 抑制劑治療的一項潛在併發症。在部分病人，儘管持續治療，多發性硬化症的症狀仍有緩解。對有多發性硬化症或其他脫髓鞘疾病病史的病人避免使用 TNF 抑制劑似乎是合理的。
曾有接受 TNF 抑制劑的病人鬱血性心衰竭惡化或新發的報告。因此，建議在心臟疾病不穩定的病人避免使用 TNF 抑制劑治療。
已有多種對 TNF 抑制劑的不良皮膚反應被描述（表 128.7）。約 5%–10% 先前無乾癬病史的病人會出現新發的乾癬或乾癬樣藥疹，在成人常表現為掌蹠膿疱症（圖 128.7）；在兒童，病灶傾向侵犯頭皮與耳部。病人亦可能出現濕疹樣藥疹，這被推測反映了朝向 Th1 媒介發炎的轉變。接受 TNF 抑制劑治療的病人亦曾被報告發生皮膚小血管炎與反應性肉芽腫性皮膚炎（reactive granulomatous dermatitis, RGD），但其中
一部分病人患有類風濕性關節炎，而此病本身即可能與血管炎及 RGD 有關（見第 93 章）。在接受 TNF 抑制劑的病人身上被描述的其他皮膚反應包括苔癬樣皮膚炎與其他肉芽腫性疾病。
疫苗接種（Vaccination）
接受 TNF 抑制劑的病人禁用活性疫苗（表 128.8）。疫苗在接受這些藥物之病人身上的效力尚不清楚，但已記錄到對流感與肺炎鏈球菌疫苗的免疫反應。建議病人（尤其是兒童）在開始 TNF 抑制劑治療前完成所有預防接種。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
在動物研究中，TNF 抑制劑未顯示對胎兒有害的證據，但尚未進行對孕婦的適當研究。由於 IgG 抗體會通過胎盤，於懷孕晚期投予可能增加嬰兒感染的風險。值得注意的是，聚乙二醇化的 certolizumab 是一項例外，因為其胎盤轉移極少。雖然 TNF 抑制劑存在於人乳中，但由於口服吸收極少，預期哺乳嬰兒的全身暴露量很低。
Etanercept
Etanercept（Enbrel®）與其生物相似性藥品是融合蛋白，由 TNF 受體的細胞外區域與人類 IgG1 的 Fc 部分融合而成。
Etanercept 自 2004 年起獲核准用於治療成人中度至重度斑塊型乾癬，並自 2016 年起用於 4–17 歲的兒童。視治療方案而定（見下文），分別約有 30%–60% 與 15%–25% 的病人達成其乾癬面積與嚴重度指數（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）分數 75% 與 90% 的改善。Etanercept 其他核准的適應症包括成人的類風濕性關節炎、乾癬性關節炎與僵直性脊椎炎，以及 ≥2 歲兒童的 JIA。
Etanercept 曾被用於治療多種其他皮膚黏膜疾病，包括毒性表皮壞死溶解、化膿性汗腺炎、皮肌炎、皮膚型紅斑性狼瘡、扁平苔癬、自體免疫水疱性疾病（尤其是黏膜 [瘢痕性] 類天疱瘡）、嗜中性球性皮膚病（包括壞疽性膿皮症）、多中心網狀組織球增多症、復發性多軟骨炎與 GVHD。雖然病例報告與小型系列中曾描述成功治療肉狀瘤病，但在 RCTs 中 etanercept 治療未能改善肉狀瘤病的全身表現。
中度至重度斑塊型乾癬的核准劑量為最初 3 個月每週兩次 50 mg，之後每週 50 mg。Etanercept 有 25 與 50 mg 預填充針筒、50 mg 自動注射器，以及 25 mg 多次使用小瓶。兒科乾癬的建議劑量為每週 0.8 mg/kg（最大 50 mg）。
與其他 TNF 抑制劑共有的副作用於上文討論，並摘要於表 128.5 與 128.7。注射部位反應是 etanercept 最常見的副作用（圖 128.8），但一般為輕度至中度，且在治療第一個月後頻率降低。已被描述的有紅斑、搔癢、疼痛與腫脹，並曾有先前注射部位「回憶（recall）」反應的報告。這些反應不會進展為過敏性休克。
Etanercept 與 methotrexate 併用獲核准用於治療類風濕性關節炎與乾癬性關節炎。由於可能增加免疫抑制，一般應避免將 etanercept 與其他標靶免疫調節劑併用。一項針對類風濕性關節炎病人使用 anakinra 加 etanercept 的研究發現療效並未增加，但感染頻率大幅上升。Etanercept 曾與窄波段 UVB 併用而未增加不良事件。
Infliximab
Infliximab 與其生物相似性藥品是嵌合型人－鼠單株 IgG1 抗體，其標的為人類 TNF。
Infliximab 獲核准用於治療成人慢性重度斑塊型乾癬。與其他 TNF 抑制劑相比，它的起效傾向較快，且達成 PASI 分數 75% 與 90% 下降的病人比例較高（分別約 75%–85% 與 50%–65%）。Infliximab 亦獲核准用於治療成人的乾癬性關節炎、Crohn 氏病（包括相關的廔管）、
潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎與僵直性脊椎炎，以及 ≥6 歲兒童的 Crohn 氏病與潰瘍性結腸炎。Infliximab 對壞疽性膿皮症似乎有用，無論其是否與發炎性腸道疾病相關。它已被證明可有效治療肉狀瘤病、肉芽腫性唇炎、Behçet 氏病、各種血管炎、毛髮紅糠疹、反應性關節炎、角層下膿疱性皮膚病、化膿性汗腺炎、GVHD、Sjögren 氏症候群與多中心網狀組織球增多症。
在斑塊型乾癬的病人，典型的 infliximab 治療方案為在第 0、2 與 6 週以緩慢靜脈輸注給予 5 mg/kg，之後每 8 週一次。然而，也曾使用 3 至 10 mg/kg 的劑量，且當反應不足時可調整投予頻率與劑量。對 Crohn 氏病、類風濕性關節炎與乾癬性關節炎，它獲核准與 methotrexate、azathioprine 或低劑量 prednisone 併用。隨時間喪失療效可能與中和性抗嵌合抗體的產生有關，並與抗核抗體的存在相關；同時投予每週低劑量 methotrexate 可能有助於預防抗嵌合抗體的形成。
與其他 TNF 抑制劑共有的副作用於上文討論，並摘要於表 128.5 與 128.7。輸注相關反應是 infliximab 最常被報告的副作用，發生於約 15% 的病人。嚴重反應（特別是過敏性休克）的發生率約為 1%。相關症狀包括發燒、寒顫、搔癢、蕁麻疹、胸痛、低血壓、高血壓與呼吸急促。輸注反應的風險與人類抗嵌合抗體的存在有關。較慢的輸注速率或併用 methotrexate、azathioprine 或類固醇可能降低反應風險。
由於可能造成加成性免疫抑制，infliximab 不應與其他標靶免疫調節劑併用；與 anakinra 或 abatacept 併用曾與嚴重感染的發生有關。
Adalimumab
Adalimumab（Humira®）與其生物相似性藥品是對人類 TNF 具特異性的人類重組 IgG1 單株抗體。
Adalimumab 獲核准用於治療成人中度至重度斑塊型乾癬；分別約有 65%–75% 與 40%–45% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。它亦獲核准用於治療 ≥12 歲病人的中度至重度化膿性汗腺炎，其中約 40%–60% 的個體達成膿瘍／發炎性結節數目 50% 的減少且引流廔管數目未增加。其他核准的適應症包括成人的乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、葡萄膜炎與 Crohn 氏病，以及分別 ≥2 歲與 ≥6 歲兒童的 JIA 與 Crohn 氏病。亦有 adalimumab 成功治療膿疱型乾癬、肉狀瘤病、壞疽性膿皮症、Behçet 氏病、其他嗜中性球性皮膚病與皮肌炎的報告。
Adalimumab 有 10–80 mg 預填充針筒以及 40 與 80 mg 自動注射器；以皮下注射投予。對成人乾癬的治療，通常給予 80 mg 的負荷劑量，接著在第 8 天給予 40 mg，之後每隔一週 40 mg。成人與體重 ≥60 kg 青少年化膿性汗腺炎的核准方案為 160 mg 的負荷劑量、第 15 天 80 mg，之後自第 29 天開始每週 40 mg 或每隔一週 80 mg。對體重 30–59 kg 的青少年 HS 病人，80 mg 的負荷劑量之後自第 8 天開始每隔一週 40 mg。Adalimumab 隨時間喪失療效可能與抗 adalimumab 抗體的產生有關，並可能藉由同時投予每週低劑量 methotrexate 而預防；療效喪失亦與抗核抗體的產生有關。
Adalimumab 與 methotrexate 併用獲核准用於治療乾癬性關節炎、類風濕性關節炎與 JIA。
與其他 TNF 抑制劑共有的副作用，包括分枝桿菌（見圖 128.5）與真菌感染的風險，於上文討論並摘要於表 128.5 與 128.7。
其他標靶免疫調節劑與 adalimumab 併用可能增加感染風險，應予避免。
Golimumab
Golimumab（Simponi®、Simponi ARIA®）是對人類 TNF 具特異性的人類重組 IgG1 單株抗體。它獲核准用於治療乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、多關節型 JIA 與潰瘍性結腸炎；它可與 methotrexate 併用。Golimumab 對其他對 TNF 抑制劑有反應的疾病也可能有用。對乾癬性關節炎，在成人以每月 50 mg 皮下注射（預填充針筒或自動注射器）投予，或在 ≥2 歲的病人於第 0 與第 4 週以 2 mg/kg 靜脈輸注，之後每 8 週一次。
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol（Cimzia®）是對人類 TNF 具特異性之人源化單株抗體的聚乙二醇化 Fab 片段。它獲核准用於治療成人乾癬，分別約有 60%–75% 與 35%–50% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Certolizumab 亦獲核准用於乾癬性關節炎、類風濕性關節炎與 Crohn 氏病。它有 200 mg 預填充針筒，以皮下注射投予。對乾癬，每 2 週給予 400 mg，體重 ≤90 kg 的病人可選擇在 4 週後改為 200 mg 劑量。
Interleukin-12/23 與 Interleukin-23 抑制劑（Interleukin-12/23 and Interleukin-23 Inhibitors）
Ustekinumab（Stelara®）是一種同時以 IL-12 與 IL-23 為標的的單株抗體。單獨以 IL-23 為標的的單株抗體包括 guselkumab（Tremfya®）、risankizumab（Skyrizi®）、tildrakizumab（Ilumya®）與 mirikizumab（在日本核准）。以下先回顧其作用機轉以及共有的禁忌症、副作用、交互作用與懷孕期使用，再討論與個別經 FDA 核准藥物特別相關的議題。
作用機轉（Mechanism of action）
Ustekinumab 結合至異二聚體 IL-12 與 IL-23 細胞激素共有的 p40 次單元，而 guselkumab、risankizumab、tildrakizumab 與 mirikizumab 則以 IL-23 特有的 p19 次單元為標的（圖 128.9D）。IL-12 在 Th1 細胞的發育與 NK 細胞活化上具有關鍵角色，而 IL-23 則為 Th17 細胞的生成所必需（見圖 4.9）。
禁忌症（Contraindications）
Ustekinumab 與 IL-23 抑制劑在對這些藥物有已知過敏的病人為禁忌，並應避免用於有嚴重活動性感染或惡性腫瘤的病人。
副作用（Side effects）（見表 128.5）
在 ustekinumab 與 IL-23 抑制劑的臨床試驗中，最常見的不良事件為上呼吸道感染。注射部位反應發生於 <5% 的病人，而在接受 guselkumab 或 risankizumab 治療的病人中約 1% 觀察到皮癬菌感染。亦有過敏反應的報告，包括過敏性休克、血管性水腫與蕁麻疹。
建議於治療前進行結核評估，並視危險因子於治療期間每年重複一次（見表 128.6）。未治療的潛伏性結核病人應於開始治療前接受抗結核治療。在接受 IL-23 抑制劑治療的病人中，IL-12 活性與由此產生的 Th1 反應得以保留，被認為可降低 Mycobacterium spp. 與其他細胞內病原體感染的風險。
交互作用（Interactions）
應避免活性疫苗（見表 128.8），且病人（尤其是兒童）應於開始治療前完成預防接種。其他標靶免疫調節劑不應與 ustekinumab 及 IL-23 抑制劑併用。同時投予其他免疫抑制藥物可能增加感染風險。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
動物生殖研究未顯示不良的胎兒效應，但接受高劑量 risankizumab 的懷孕猴子胎兒流失增加則為例外。尚無對孕婦的適當研究。哺乳期間的安全性未知。
Ustekinumab
Ustekinumab（Stelara®）是一種人類 IgG1 單株抗體，以高親和力與專一性結合至異二聚體 IL-12 與 IL-23 細胞激素共有的 p40 次單元（見圖 128.9D）。
Ustekinumab 獲核准用於治療成人與 ≥6 歲兒童的中度至重度斑塊型乾癬與乾癬性關節炎，分別約有 65%–80% 與 40%–55% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Ustekinumab 亦獲核准用於成人的 Crohn 氏病與潰瘍性結腸炎。此外，有報告指出它對治療其他皮膚疾病有益，例如化膿性汗腺炎與壞疽性膿皮症。
對成人與體重 60–100 kg 兒童乾癬的治療，ustekinumab 以 45 mg 皮下注射投予，體重 >100 kg 的病人劑量提高至 90 mg；體重 <60 kg 的兒童則投予 0.75 mg/kg。它於第 0 與第 4 週給予，之後每 12 週一次。Ustekinumab 有 45 或 90 mg 預填充針筒、45 mg 單次劑量小瓶，以及用於 Crohn 氏病病人的靜脈輸注溶液。Ustekinumab 血清濃度與抗 ustekinumab 抗體的測定在市面上可取得，對治療反應欠佳的病人可能有用。
與 IL-23 抑制劑共有的副作用於上文討論。Ustekinumab 與分枝桿菌及 Salmonella 嚴重散播性感染的潛在風險有關，這些感染也發生於 IL-12/IL-23 訊息路徑有基因缺陷的病人（見圖 60.2）。在 Crohn 氏病的病人中觀察到念珠菌感染增加。在個別臨床試驗中，接受抗 IL-12/23 治療的病人被注意到主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACEs）如心肌梗塞或中風可能過多，但統合分析與一項 5 年追蹤研究並未發現 MACEs 風險顯著增加。雖然 IL-12/23 抑制劑對血管發炎與血栓的影響（特別是治療早期）仍待確定，但在開始治療前應評估心血管危險因子。Ustekinumab 其他可能的嚴重副作用列於表 128.5。曾有一位接受 ustekinumab 治療的病人被報告發生網狀紫斑並進展為腿部皮膚壞死。
Guselkumab
Guselkumab（Tremfya®）是一種人類 IgG1 單株抗體，以高親和力與專一性結合至 IL-23 的 p19 次單元。它獲核准用於治療成人的中度至重度斑塊型乾癬或乾癬性關節炎，分別約有 85% 與 65%–70% 的乾癬病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Guselkumab 有 100 mg 預填充針筒或自動注射器，於第 0 與第 4 週以皮下注射投予，之後每 8 週一次。
Tildrakizumab
Tildrakizumab（Ilumya®）是一種人源化 IgG1 單株抗體，專一性結合至 IL-23 的 p19 次單元。它獲核准用於治療成人的中度至重度斑塊型乾癬，分別約有 65%
與 40% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Tildrakizumab 有 100 mg 預填充針筒，於第 0 與第 4 週以皮下注射投予，之後每 12 週一次。
Risankizumab
Risankizumab（Skyrizi®）是一種人源化 IgG1 單株抗體，以高親和力與專一性結合至 IL-23 的 p19 次單元。它獲核准用於治療成人的中度至重度乾癬、乾癬性關節炎與 Crohn 氏病。約 90% 與 75% 的乾癬病人分別達成其
PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Risankizumab 有 150 mg 預填充針筒或自動注射器，於第 0 與第 4 週以皮下注射投予，之後每 12 週一次。
Interleukin-17 抑制劑（Interleukin-17 Inhibitors）
目前有三種 IL-17 抑制劑獲核准用於治療乾癬：以 IL-17A 為標的的 ixekizumab（Taltz®）與 secukinumab（Cosentyx®），以及阻斷 IL-17 受體 A 的 brodalumab（Siliq™）（圖 128.9E）。同時以 IL-17A 與 IL-17F 為標的的 bimekizumab（Bimzelx®）在歐洲、加拿大與日本獲核准。以下先回顧其共有的禁忌症、主要副作用、交互作用與懷孕期使用，再討論與個別藥物特別相關的議題。
禁忌症（Contraindications）
每一種 IL-17 抑制劑在對該特定藥物或其劑型成分有已知過敏的病人為禁忌。這些藥物在有慢性／反覆感染或發炎性腸道疾病的病人應謹慎使用，而 Crohn 氏病是 brodalumab 的禁忌（見下文）。在有嚴重活動性感染的病人，應避免投予或停用 IL-17 抑制劑。
主要副作用（Major side effects）
在 IL-17 抑制劑的臨床試驗中，最常見的不良事件為鼻咽炎／上呼吸道感染，以及（就 ixekizumab 而言）注射部位反應。亦有過敏反應的報告，包括過敏性休克、血管性水腫與蕁麻疹。皮膚黏膜念珠菌病（最常為口腔或外陰陰道）發生於約 5% 的病人；這反映了 IL-17 在對抗 Candida 防禦上的重要角色（見圖 60.2）。這些感染通常為輕度或中度，並以標準治療即可消退。嗜中性球低下（<1500 cells/mm）發生於約 1%–2% 的病人，與接受 etanercept 病人的頻率相似。治療前必須進行結核評估，並視危險因子於治療期間每年重複一次（見表 128.6）。未治療或治療不足的潛伏性結核病人應於開始治療前接受抗結核治療。
在接受 IL-17 抑制劑的病人中，0.1%–0.5% 曾被報告有 Crohn 氏病或潰瘍性結腸炎的新發或惡化。臨床試驗中未觀察到心血管不良事件風險增加。接受 IL-17 抑制劑病人被描述的皮膚反應列於表 128.7。
交互作用（Interactions）
應避免活性疫苗（見表 128.8），且病人（尤其是兒童）應於開始治療前完成預防接種。為避免可能增加的感染風險，其他標靶免疫調節劑不應與 IL-17 抑制劑併用。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
關於 IL-17 抑制劑用於孕婦的適當研究付之闕如，儘管已知人類 IgG 會通過胎盤。在接受高達人類最大建議劑量 19–30 倍之 ixekizumab、secukinumab 與 brodalumab 的懷孕猴子中，未觀察到對胎兒有害的證據；然而，ixekizumab 組有少數新生猴死亡。哺乳期間的安全性未知。
Ixekizumab
Ixekizumab（Taltz®）是一種人源化 IgG4 單株抗體，結合並抑制 IL-17A，導致 IL-17A 同二聚體與 IL-17A/F 異二聚體被中和（見圖 128.9E）。在其鉸鏈區，proline 取代了 serine，可防止半抗體（half-mers）的形成，後者可與內源性人類 IgG4 進行 Fab-arm 交換。
Ixekizumab 獲核准用於治療 ≥6 歲病人的中度至重度斑塊型乾癬，在開始治療後 12 週內，分別約有 90% 與 70%–75% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。Ixekizumab 亦適用於治療成人的乾癬性關節炎與僵直性脊椎炎。
Ixekizumab 以皮下注射（預填充針筒或自動注射器）投予，負荷劑量 160 mg，接著每 2 週 80 mg 持續 12 週，之後每 4 週一次。兒科給藥依體重而定：>50 kg 者負荷劑量 160 mg，之後每
4 週 80 mg；25–50 kg 者負荷劑量 80 mg，之後每 4 週 40 mg；<25 kg 者負荷劑量 40 mg，之後每 4 週 20 mg。它有 80 mg 預填充針筒與自動注射器；目前 20 與 40 mg 劑量必須由醫療專業人員調配與投予。
Secukinumab
Secukinumab（Cosentyx®）是一種人類 IgG1κ 單株抗體，以高親和力與選擇性結合至 IL-17A（見圖 128.9E）。
Secukinumab 獲核准用於 ≥6 歲病人的中度至重度斑塊型乾癬。以 300 mg 與 150 mg 劑量治療的成人，分別約有 75%–85% 與 65%–75% 達成其 PASI 分數 75% 的改善，而接受 300 mg 者約有 65% 在第 12 週達到 90% 的改善。Secukinumab 亦獲核准用於 ≥2 歲病人的乾癬性關節炎、≥4 歲病人的附著點炎相關關節炎，以及成人的僵直性脊椎炎。
Secukinumab 於第 0、1、2、3 與 4 週以皮下注射投予；此後每 4 週給予一次。成人乾癬的標準劑量為 300 mg；體重 ≥50 kg 的兒童（或選定之體重 <90 kg 的成人）與體重 <50 kg 者分別給予 150 mg 與 75 mg 的劑量。它有預填充針筒（75、150 與 300 mg）與自動注射器（150 與 300 mg）。
Brodalumab
Brodalumab（Siliq™）是一種人類 IgG2κ 單株抗體，選擇性結合 IL-17 受體 A，抑制其與 IL-17A/F 及 IL-17E（又稱 IL-25）的交互作用（見圖 128.9E）。
Brodalumab 獲核准用於治療對其他全身性療法失敗或無反應之成人的中度至重度斑塊型乾癬。分別約有 80%–90% 與 65%–75% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的下降。
Brodalumab 有預填充針筒，以每 2 週 210 mg 皮下注射投予。
與其他 IL-17 抑制劑共有的禁忌症與主要副作用如上文所述。Brodalumab 在 Crohn 氏病的病人為禁忌。在 brodalumab 的臨床試驗期間曾發生自殺意念與自殺身亡。因此，此藥物僅能透過受限制的風險評估與減輕策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS）計畫取得，該計畫要求醫療提供者與藥局認證，以及病人－處方者協議書。
Spesolimab-sbzo
Spesolimab-sbzo（Spevigo®）是一種人源化 IgG1 單株抗體，結合至 IL-36 受體，阻止下游的促發炎訊息傳遞。它獲核准用於治療成人泛發性膿疱型乾癬的急性發作。以單次 900 mg 靜脈輸注投予，使 >50% 的病人在 1 週後不再有可見的膿疱；反應不足的病人可於 1 週後再給予一劑。
禁忌症（Contraindications）
Spesolimab 在對此藥物有過敏病史的病人為禁忌，並應避免用於有嚴重活動性感染的病人。
主要副作用（Major side effects）
最常見的不良反應為無力與疲倦、噁心與嘔吐、感染、頭痛與搔癢。曾發生過敏與輸注相關反應，包括伴嗜酸性球增多與全身症狀的藥物過敏（DRESS）。建議於開始治療前進行結核評估（見表 128.5）。
交互作用（Interactions）
活性疫苗為禁忌，且對疫苗的反應可能減弱（見表 128.8）。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
關於 spesolimab 用於孕婦的適當研究付之闕如，而動物生殖研究未顯示對胎兒有害。其於哺乳期間的安全性未知。
Interleukin-4/13 受體與 Interleukin-13 抑制劑（Interleukin-4/13 Receptor and Interleukin-13 Inhibitors）
Dupilumab（Dupixent®）是一種以同時結合 IL-4 與 IL-13 之受體為標的的單株抗體。以 IL-13 為標的的單株抗體包括 tralokinumab（Adbry™）與 lebrikizumab（目前正接受 FDA 就異位性皮膚炎的審查）。以下先回顧這些藥物的作用機轉以及共有的禁忌症、副作用、交互作用與懷孕期使用，再討論與個別經 FDA 核准藥物特別相關的議題。
作用機轉（Mechanisms of action）
Dupilumab 是一種人類 IgG4 單株抗體，專一性結合至異二聚體 IL-4 與 IL-13 受體的 IL-4Rα 次單元（圖 128.9C）。這阻斷了這些細胞激素的訊息傳遞以及由此產生的 Th2 媒介發炎。Tralokinumab（Adbry™）是一種人類 IgG4 單株抗體，結合至 IL-13，阻斷其與 IL-4/-13 受體的 IL-13Rα1 次單元以及誘餌受體 IL-13Rα2 的交互作用。Lebrikizumab 是一種人源化 IgG4 單株抗體，同樣結合至可溶性 IL-13，但阻斷其與 IL-4Rα 次單元的交互作用，防止與 IL-13Rα1 形成異二聚體。
禁忌症（Contraindications）
這些藥物在對藥物或其劑型成分有已知敏感性的病人為禁忌。在有嚴重活動性蠕蟲感染的病人應避免投予或予以停用。
主要副作用（Major side effects）
最常見的副作用為注射部位反應與結膜炎（見表 128.5），各發生於約 10% 的病人。結膜炎通常發生於治療的最初數週至數月，眼表疾病的表現亦可能包括乾眼、眼瞼炎、角膜炎、眼瞼皮膚炎與眼瞼水腫（圖 128.10）。初步處置常建議溫敷、潤滑眼藥水（即人工淚液），以及抗組織胺／肥大細胞穩定劑眼藥水（例如 ketotifen）；類固醇、cyclosporine 或 lifitegrast 眼藥水與 tacrolimus 軟膏則為其他治療選項。
交互作用（Interactions）
應避免活性疫苗（見表 128.8），且病人（尤其是兒童）應於開始治療前完成所有預防接種。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
雖然已知人類 IgG 會通過胎盤，但並無用於孕婦的可用資料。動物研究中未觀察到對胎兒有害的證據。哺乳期間的安全性未知。
Dupilumab
Dupilumab 獲核准用於治療 ≥6 個月大、以外用治療無法充分控制之中度至重度異位性皮膚炎的病人。它亦獲核准用於成人的結節性癢疹。約 40%–50% 單用 dupilumab 治療的青少年與成人，以及約 60%–70% 以 dupilumab 加外用類固醇治療的兒童或成人，達成其
濕疹面積與嚴重度指數（Eczema Area and Severity Index, EASI）分數 75% 的改善。Dupilumab 的非皮膚科適應症包括 ≥6 歲病人的氣喘、≥12 歲病人的嗜酸性球性食道炎，以及成人合併鼻息肉的慢性鼻竇炎。
皮下注射給藥依年齡與體重而定：成人與體重 ≥60 kg 的兒童，600 mg 負荷劑量之後每 2 週 300 mg；體重 30–59 kg 的兒童，400 mg 負荷劑量之後每 2 週 200 mg；≥6 歲、體重 15–29 kg 的兒童，600 mg 負荷劑量之後每 4 週 300 mg；≤5 歲、體重 15–29 kg 的兒童，每 4 週 300 mg；以及 ≤5 歲、體重 5–14 kg 的兒童，每 4 週 200 mg。它有預填充針筒（100、200 與 300 mg）與自動注射器（200 與 300 mg）。
除了上述副作用之外，dupilumab 治療可能伴隨臉部 ± 頸部紅斑或皮膚炎，可能的促成因素包括酒糟／蠕形蟎症、過敏性接觸性皮膚炎，以及 Malassezia 相關皮膚炎。視懷疑的病因而定，治療選項包括外用類固醇、外用鈣調磷酸酶抑制劑，以及外用或口服（例如 itraconazole）抗黴菌藥物。亦曾有 dupilumab 相關的乾癬／乾癬樣藥疹、扁平苔癬／苔癬樣藥疹與嗜酸性肉芽腫性多血管炎的報告。
Tralokinumab
Tralokinumab（Adbry™）獲核准用於治療以外用治療無法充分控制之中度至重度異位性皮膚炎的成人。單一療法與併用外用類固醇的合併療法，分別使約 30% 與 55% 的病人達成其 EASI 分數 75% 的改善。600 mg 的負荷劑量之後每 2 週 300 mg；治療 16 週後皮膚完全清除或幾乎清除的病人，可考慮將頻率降低為每 4 週一次。它有 150 mg 預填充針筒。
Interleukin-1 抑制劑（Interleukin-1 Inhibitors）
目前有三種核准的 IL-1 拮抗劑：anakinra、canakinumab 與 rilonacept。這些藥物在皮膚科的用途包括治療 cryopyrin 相關週期性症候群（cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS），以及體染色體隱性遺傳之 IL-1 受體拮抗劑缺乏症（deficiency of the IL-1 receptor antagonist, DIRA）的膿疱性皮疹與骨病灶（例如骨髓炎）（見表 45.2 與 45.7）。CAPS 代表一系列體染色體顯性遺傳疾病，以蕁麻疹樣病灶與程度不一的皮膚外表現為特徵，與編碼 cryopyrin 之基因的功能獲得性突變有關；cryopyrin 是一種在「發炎體（inflammasome）」複合體中發揮功能並釋放 IL-1β 的蛋白質（見圖 4.2）。以下先回顧這些藥物共有的禁忌症、主要副作用與交互作用，再討論與個別藥物特別相關的議題。
禁忌症（Contraindications）
每一種 IL-1 拮抗劑在對該特定藥物或其劑型成分有已知過敏的病人為禁忌。有活動性感染的病人不應開始投予，而若發生嚴重感染應考慮停藥。
主要副作用（Major side effects）
不良反應包括嚴重感染風險增加、類流感症狀與注射部位反應（見表 128.5）。治療前必須進行結核評估，且通常於治療期間每年重複一次。未治療的潛伏性結核病人應於開始治療前接受抗結核治療。
交互作用（Interactions）
其他免疫抑制藥物，特別是 TNF 抑制劑，不應與 IL-1 拮抗劑併用。亦應避免活性疫苗（見表 128.8），且疫苗是否具完整效果並不清楚。
Anakinra
Anakinra（Kineret®）是一種重組、非醣基化的人類 IL-1 受體拮抗劑。此藥物結合至 IL-1 第 1 型受體，從而作為 IL-1 的競爭性抑制劑，下調其發炎效應（見圖 45.13）。
Anakinra 獲核准用於治療成人的類風濕性關節炎，以及兒童與成人的 CAPS，特別是 NOMID（見表 45.2）。此外，據報告 anakinra 有助於控制 DIRA（見上文與表 45.7）、泛發性膿疱型乾癬／IL-36 受體拮抗劑缺乏症（DITRA）、SAPHO 症候群、Schnitzler 症候群、化膿性汗腺炎、壞疽性膿皮症，以及化膿性關節炎－壞疽性膿皮症－痤瘡（pyogenic arthritis–pyoderma gangrenosum–acne, PAPA）症候群。
Anakinra 以每日皮下注射投予，成人類風濕性關節炎的劑量為 100 mg，患有 NOMID 的兒童起始劑量為 1–2 mg/kg，之後依需要調升至最大劑量每日 8 mg/kg 以控制活動性發炎。它有 100 mg 具刻度的預填充針筒。
除了上述 IL-1 拮抗劑共有的禁忌症之外，anakinra 在腎功能損傷的病人應謹慎使用；creatinine 清除率 <30 mL/min 的 NOMID 病人建議每隔一日投予。
除了感染之外，嗜中性球低下與血小板低下是可能的嚴重反應。應於最初 3 個月每月進行全血球計數，之後每季一次（見表 128.6）。注射部位反應通常輕微，並傾向隨持續治療而消退。
在動物研究中，anakinra 未顯示對胎兒有害的證據。尚未進行對孕婦的適當研究，其於哺乳期間的安全性未知。
Canakinumab
Canakinumab（Ilaris®）是一種人類 IgG1κ 單株抗體，結合並中和 IL-1β（見圖 45.13）。
Canakinumab 獲核准用於治療下列疾病：≥4 歲病人的 CAPS（見上文與表 45.2）；成人與兒科病人的 TNF 受體相關週期性症候群（TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS）、高免疫球蛋白 D 症候群（hyperimmunoglobulinemia D syndrome, HIDS）與家族性地中海熱（familial Mediterranean fever, FMF）（見表 45.2）；以及 ≥2 歲病人的全身型 JIA。Canakinumab 亦已成功用於治療 DIRA、泛發性膿疱型乾癬、Schnitzler 症候群、化膿性汗腺炎、壞疽性膿皮症與 PAPA 症候群。
Canakinumab 每 4–8 週以皮下注射給予，體重 >40 kg 的病人為 150–300 mg，體重 15–40 kg 的病人為 2–4 mg/kg。一般而言，與 TRAPS、HIDS 或 FMF 的病人相比，CAPS 病人的劑量較低且投予頻率較少。它有 150 mg 單次劑量小瓶。
在動物生殖研究中，canakinumab 與骨骼發育延遲有關。尚未進行對孕婦的適當研究，且在哺乳女性應謹慎使用。
Rilonacept
Rilonacept（Arcalyst®）是一種雙聚體融合蛋白，由 IL-1 受體的細胞外部分與 IgG1 的 Fc 部分所組成。它作為可溶性誘餌受體以阻斷 IL-1β 訊息傳遞，防止 IL-1β 與細胞表面受體的交互作用（見圖 45.13）。Rilonacept 對 IL-1α 與 IL-1 受體拮抗劑的親和力較低。
Rilonacept 獲核准用於治療 ≥12 歲病人的 CAPS。據報告它對 Schnitzler 症候群的病人亦有益。
Rilonacept 以皮下注射投予，成人負荷劑量為 320 mg 或兒科病人 4.4 mg/kg，之後每週注射 160 mg 或 2.2 mg/kg。
在動物生殖研究中，rilonacept 與輕微的骨骼異常有關。尚未進行對孕婦的適當研究，且在哺乳女性應謹慎使用。
Rituximab
Rituximab（Rituxan®）與其生物相似性藥品是針對成熟 B 細胞表面 CD20 抗原的嵌合型單株抗體。
作用機轉（Mechanism of action）
Rituximab 結合至成熟 B 細胞表面的 CD20，並造成這些細胞凋亡（見圖 128.9B）。它以 CD20+ B 細胞為標的並選擇性清除之，而不影響幹細胞或既有的漿細胞。細胞溶解可能的機制包括補體依賴性細胞毒性與抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性。在尋常性天疱瘡的病人身上，已觀察到 desmoglein-3 特異性 CD4+ T 細胞的下調，以及 B 細胞的清除與抗 desmoglein-3 抗體濃度的降低。
適應症（Indications）
Rituximab 獲核准用於治療下列疾病：成人的尋常性天疱瘡、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）、慢性淋巴球性白血病與類風濕性關節炎；≥2 歲病人的肉芽腫性多血管炎與顯微鏡下多血管炎；以及 ≥6 個月大兒童的成熟 B 細胞 NHL 與成熟 B 細胞急性白血病。它已成功用於治療原發性皮膚 B 細胞淋巴瘤。除了核准的適應症之外，rituximab 在其他自體免疫水疱性皮膚病（例如類天疱瘡、黏膜類天疱瘡、副腫瘤性天疱瘡）、SLE、皮膚型紅斑性狼瘡、皮肌炎、慢性 GVHD、冷凝球蛋白血症性血管炎與其他型式的皮膚小血管炎中亦展現療效。
劑量（Dosages）
尋常性天疱瘡的給藥方案為於第 0 與第 2 週靜脈投予 1 g，接著在 12 個月時 500 mg，之後每 6 個月一次。對淋巴瘤，rituximab 以每週 375 mg/m 靜脈投予共 48 週。Rituximab 獲核准在類風濕性關節炎病人與 methotrexate 併用，並在 B 細胞淋巴瘤病人與化療併用。產生抗 rituximab 抗體的病人療效可能降低。
禁忌症（Contraindications）
Rituximab 在對此藥物或其成分過敏者、B 型肝炎帶原者，以及有心律不整、心絞痛、高腫瘤負荷或活動性感染的病人為禁忌。
主要副作用（Major side effects）（見表 128.5）
在臨床試驗中，最常見的不良事件為輸注反應與感染，平均免疫球蛋白濃度並無顯著變化。Rituximab 輸注後 24 小時內的死亡被歸因於反應相關的後遺症，包括缺氧、急性呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、心室顫動與心因性休克。這些死亡中約 80% 與第一次輸注有關。在以 rituximab 治療後的腫瘤溶解症候群情況下曾發生需要透析的急性腎衰竭，並有致死的案例。在給予 rituximab 的病人身上偶爾注意到嚴重的皮膚黏膜反應，包括 Stevens–Johnson 症候群／毒性表皮壞死溶解。罕見情況下病人在治療期間發生副腫瘤性天疱瘡，但此現象與藥物相關或與疾病相關尚不明確。
低丙種球蛋白血症與遲發性嗜中性球低下（輸注後 ≥4 週）發生於約 1%–30% 的病人，發生率與年齡及潛在疾病等因素有關（血液疾病比天疱瘡更常見）。亦有進行性多灶性白質腦病變與 B 型肝炎病毒活化可能導致猛爆性肝炎的報告。
交互作用（Interactions）
活性疫苗為禁忌，且對疫苗的反應可能減弱，如近期在 COVID mRNA 疫苗所見（見表 128.8）。與其他標靶免疫調節劑併用，特別是 natalizumab，可能增加感染風險。與 cisplatin 併用會增加腎毒性的風險。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
關於 rituximab 用於孕婦的適當研究付之闕如，其於哺乳期間的安全性未知。子宮內暴露於 rituximab 的嬰兒可能發生 B 細胞淋巴球低下。
Omalizumab
Omalizumab（Xolair®）是一種以 IgE 為標的的重組人源化單株抗體。
作用機轉（Mechanism of action）
Omalizumab 是一種人源化 IgG1 單株抗體，選擇性結合游離的人類 IgE 並降低其血清濃度。它亦下調肥大細胞、嗜鹼性球與樹突細胞上高親和力 IgE 受體的數量。這兩種機制限制了發炎介質的釋放，並經由其對樹突細胞的作用，減少對 T 細胞的抗原呈現。
適應症（Indications）
Omalizumab 獲核准用於治療 ≥12 歲有慢性自發性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）的病人、≥6 歲有氣喘的病人，以及有合併鼻息肉之慢性鼻竇炎的成人。此外，它在治療異位性皮膚炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、類天疱瘡與肥大細胞增生症上效用不一。
劑量（Dosages）
對 CSU，omalizumab 以每 4 週 150 或 300 mg 皮下注射投予，給藥與血清 IgE 濃度或體重無關。氣喘病人接受每 2–4 週 75–375 mg，給藥由基礎血清總 IgE 濃度與體重決定。
禁忌症（Contraindications）
除了先前對 omalizumab 過敏之外並無其他禁忌。
主要副作用（Major side effects）（見表 128.5）
最常見的嚴重不良事件是過敏性休克，發生於 0.1%–0.2% 的氣喘病人，在 CSU 病人則很少被報告。在氣喘病人的臨床試驗中注意到整體惡性腫瘤風險可能增加——omalizumab 為 0.5% 而安慰劑為 0.2%；然而，後續較大型的縱貫性研究未能證實惡性腫瘤風險增加。注射部位反應發生於 10%–15% 的病人。
交互作用（Interactions）
尚未注意到與其他藥物的特定交互作用。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
Omalizumab 在動物研究中未顯示對胎兒有害的證據，且尚未進行對孕婦的適當研究。它會排入猴子的母乳中，投予哺乳女性時建議謹慎。
Janus Kinase（JAK）抑制劑（Janus Kinase [JAK] Inhibitors）
口服 Janus kinase（JAK）抑制劑包括 abrocitinib（Cibinqo™）、baricitinib（Olumiant®）、deucravacitinib（Sotyktu™）、ritlecitinib（Litfulo™）、ruxolitinib（Jakafi®）、tofacitinib（Xeljanz®）與 upadacitinib（Rinvoq®）。這些藥物目前獲核准用於治療皮膚科疾病，包括異位性皮膚炎、乾癬、圓禿與移植物對抗宿主疾病。其他曾被報告以口服 JAK 抑制劑成功治療的皮膚疾病包括皮肌炎、STAT1 相關的慢性皮膚黏膜念珠菌病，以及干擾素病變（interferonopathies）（見表 45.7）。以下先回顧 JAK 抑制劑的作用機轉、禁忌症、副作用與懷孕期使用，再討論個別經 FDA 核准藥物的適應症、給藥方式與交互作用。外用 JAK 抑制劑，例如獲核准用於治療異位性皮膚炎與白斑的 ruxolitinib 1.5% 乳膏（Opzelura™），於第 129 章討論。
作用機轉（Mechanism of action）
已知有四種 JAK 酵素：JAK1、JAK2、JAK3 與 tyrosine kinase 2（TYK2）。這些酪胺酸激酶主要表現於造血細胞，並在細胞激素媒介訊號的傳導上扮演關鍵角色，這些訊號導致發炎蛋白質轉錄的活化（圖 128.11）。JAK 依賴性細胞激素的例子包括：IFN-γ – JAK1/2；IL-2、IL-4 – JAK1/3；IFN-α/β – JAK1/TYK2；以及 IL-12/23 – JAK2/TYK2。這些細胞激素與發炎性及自體免疫皮膚疾病（如異位性皮膚炎、乾癬、圓禿與白斑）的致病機轉有關。
禁忌症（Contraindications）
JAK 抑制劑在有嚴重活動性感染、血栓性疾病、嚴重肝功能損傷、淋巴球低下（<500 cells/mm）、嗜中性球低下（<1000 cells/mm）、貧血（血紅素 <8–9 g/dL），或（尤其是 abrocitinib 與 ruxolitinib）血小板低下（<50 000 cells/mm）的病人應避免使用。對胃腸道穿孔風險增加的病人建議謹慎，尤其是在考慮以 baricitinib、tofacitinib 或 upadacitinib 治療時。
主要副作用（Major side effects）
接受 JAK 抑制劑的病人曾發生嚴重的細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒（例如人類乳突病毒、帶狀疱疹、單純疱疹病毒；圖 128.12）與其他伺機性感染。治療前必須進行結核評估並於治療期間監測。未治療的潛伏性結核病人應於開始治療前接受抗結核治療。
在接受 JAK 抑制劑治療的病人身上曾觀察到嗜中性球低下、淋巴球低下、貧血、血小板低下（主要為 abrocitinib 與 ruxolitinib）、高血脂症與肝臟酵素濃度上升。建議於治療前、1–2 個月時，以及此後治療期間每 3 個月監測全血球計數（complete blood count, CBC）、肝臟酵素濃度與血脂分析（見表 128.6）。
不同組合的受體相關 JAKs 與 STAT（signal transducer and activator of transcription）蛋白傳導細胞激素訊號。經 JAKs 磷酸化後，STATs 形成二聚體、轉移至細胞核，並活化標的基因。IL, interleukin；IFN, interferon。
JAK 抑制劑其他的不良反應包括痤瘡、血栓、主要心血管事件與胃腸道穿孔（主要為 baricitinib、tofacitinib 與 upadacitinib）。雖然一項 RCT 發現以 tofacitinib 治療的類風濕性關節炎病人惡性腫瘤發生率高於接受 TNF 抑制劑者，但統合分析在將 tofacitinib 與安慰劑或其他療法在 RA 病人中比較後，於平均約 300 人月的追蹤時間後並未顯示惡性腫瘤風險增加。接受 JAK 抑制劑治療的病人曾發生角質細胞癌與 Merkel 細胞癌。在以 ruxolitinib 治療骨髓纖維化的病人身上曾觀察到進行性多灶性白質腦病變（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）。對近期有惡性腫瘤病史的病人規劃 JAK 抑制劑治療時，應考慮諮詢腫瘤科醫師。
交互作用（Interactions）
由於感染風險增加，口服 JAK 抑制劑不應投予正在接受其他標靶免疫調節劑或免疫抑制藥物（如 cyclosporine）的病人。活性疫苗為禁忌，且對疫苗的反應可能受損。建議病人在開始 JAK 抑制劑治療前完成所有預防接種。
懷孕期使用（Use in pregnancy）
在動物生殖研究中，高劑量的 JAK 抑制劑與胎兒體重減輕、胎兒死亡率增加與骨骼畸形有關。尚未進行對孕婦的適當研究，且不建議用於哺乳母親。
Abrocitinib
Janus kinase 1（JAK1）選擇性抑制劑 abrocitinib（Cibinqo™）獲核准用於治療 ≥12 歲病人難治的中度至重度異位性皮膚炎，約有 40%–60% 的病人達成 EASI 分數 75% 的改善（劑量較高者反應率較高）。Abrocitinib 治療異位性皮膚炎的起始劑量為每日 100 mg，若治療 12 週後未達足夠反應可增加至每日 200 mg。Abrocitinib 與抗血小板藥物併用（低劑量 aspirin 除外）可能增加出血風險，且在治療的最初 3 個月為禁忌。與 P-glycoprotein 受質（例如 digoxin）併用亦可能增加後者的血漿濃度。
Baricitinib
JAK1/2 抑制劑 baricitinib（Olumiant®）獲核准用於治療成人的嚴重圓禿（≥50% 頭皮毛髮脫失），接受每日 2 或 4 mg 劑量達 36 週的病人中，分別約有 15%–25% 與 30%–40% 達成 ≥80% 的頭皮覆蓋。Baricitinib 亦獲核准用於成人的類風濕性關節炎。圓禿病人常用的 baricitinib 起始劑量為每日 2 mg，對此劑量無反應或幾乎完全／完全毛髮脫失者則建議每日 4 mg；達成足夠反應後可將劑量降至每日 2 mg。有機陰離子轉運蛋白 3（organic anion transporter 3, OAT3）的抑制劑（例如 probenecid）可增加 baricitinib 的血中濃度。
Deucravacitinib
Deucravacitinib（Sotyktu™）是一種 TYK2 抑制劑，獲核准用於成人的中度至重度斑塊型乾癬，分別約有 50%–60% 與 30%–40% 的病人達成其 PASI 分數 75% 與 90% 的改善。劑量為每日 6 mg。臨床試驗中約 3% 的病人被注意到血清 creatine phosphokinase 濃度上升。
Ritlecitinib
JAK3 與 TEC 激酶抑制劑 ritlecinib（Litfulo™）獲核准用於治療 ≥12 歲個體的嚴重圓禿，接受每日 50 mg 劑量達 24 週的病人中，約有 25% 達成 ≥80% 的頭皮覆蓋94a。血小板數 <100 000/mm 或絕對淋巴球數 <500/mm 的病人不應開始治療。
Ruxolitinib
JAK1/2 抑制劑 ruxolitinib（Jakafi®）獲核准用於 ≥12 歲有急性或慢性移植物對抗宿主疾病（graft-versus-host disease, GVHD）的病人，以及有真性紅血球增多症與骨髓纖維化的成人。Ruxolitinib 治療急性與慢性 GVHD 的起始劑量分別為每日兩次 5 與 10 mg。在一項針對 12 位中度至重度圓禿成人的研究中，以 ruxolitinib 每日兩次 20 mg 治療 3–6 個月後，75% 的病人其禿髮嚴重度工具（Severity of Alopecia Tool, SALT）分數改善 >50%，但停藥後毛髮脫失復發。Fluconazole 與強效 CYP3A4 抑制劑（例如 itraconazole）會增加 ruxolitinib 的血中濃度，因此必須避免使用這些抑制劑或調整劑量。
Tofacitinib
JAK1/3 抑制劑 tofacitinib（Xeljanz®）經 FDA 核准用於 ≥2 歲有多關節型特發性關節炎的兒童，以及有類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎與潰瘍性結腸炎的成人。在一項針對 66 位嚴重圓禿成人以 tofacitinib 每日兩次 5 mg 治療 3 個月的開放標籤研究中，32% 的病人其 SALT 分數改善 >50%；然而，停藥導致疾病於中位 8 週內復發。Fluconazole 與強效 CYP3A4 抑制劑（例如 itraconazole）會增加 tofacitinib 的血中濃度並需要調整劑量。
Upadacitinib
JAK1 選擇性抑制劑 upadacitinib（Rinvoq®）獲核准用於治療 ≥12 歲病人難治的中度至重度異位性皮膚炎，約有 65%–75% 的病人達成 EASI 分數 75% 的改善。Upadacitinib 亦獲核准用於有乾癬性關節炎、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、潰瘍性結腸炎與 Crohn 氏病的成人。Upadacitinib 治療異位性皮膚炎的起始劑量為每日 15 mg，反應不足的病人可增加至每日 30 mg。強效 CYP3A4 抑制劑（例如 itraconazole）會增加 upadacitinib 的血中濃度並需要調整劑量。
研究中的標靶免疫調節劑與其他標靶治療（Targeted Immune Modulators Under Investigation and Other Targeted Therapies）
用於皮膚科的標靶免疫調節劑仍持續開發中。表 128.9 是目前針對皮膚科疾病進行研究之藥物的部分清單。其他為非皮膚發炎性疾病所開發的藥物，可能對皮膚疾病有效（表 128.10）。
靜脈注射免疫球蛋白（INTRAVENOUS IMMUNE GLOBULIN [IVIg]）
重點特徵（Key features）
IVIg 對發炎性疾病有用，包括某些皮膚疾病
用於發炎性疾病的劑量屬經驗性，但一般為慢性疾病每月 2 g/kg，急性疾病總計 3 g/kg
僅有少數皮膚疾病具有高證據等級顯示 IVIg 有效
IVIg 是一種無菌的球蛋白溶液，自每一生產週期由 100 000–200 000 位捐贈者所匯集的血漿中萃取而得。加工處理後所得產品以 IgG 為主，除微量之外的 IgA 與其他可溶性免疫活性顆粒皆已被去除。它的半衰期為 3 至 5 週。
IL, interleukin；JAK, Janus kinase。
IVIg 用於治療免疫缺乏症候群、低丙種球蛋白血症（例如因骨髓瘤所致）、發炎性疾病與感染性疾病。它偶爾作為預防投予暴露於特定感染原的易感個體，例如暴露於水痘－帶狀疱疹病毒之無免疫力、免疫功能低下的病人。臨床研究（其中多數為非對照）與個案報告顯示 IVIg 對某些皮膚疾病有用（表 128.11），但除皮肌炎之外，隨機臨床試驗付之闕如。
作用機轉（Mechanism of Action）
IVIg 的免疫調節效果可能透過下列一種或多種機制發揮：(1) Fc 受體的功能性阻斷；(2) 抑制補體媒介的損傷；(3) 改變細胞激素與細胞激素拮抗劑的型態；(4) 經由抗獨特型抗體減少循環抗體；以及 (5) 中和觸發自體抗體產生的毒素。在毒性表皮壞死溶解中，IVIg 被認為藉由抑制 Fas–Fas ligand 交互作用而阻斷 Fas（CD95）媒介的角質細胞死亡（見第 20 章）。
適應症（Indications）
IVIg 獲核准用於治療原發性與續發性免疫缺乏疾病。表 128.11 列出 IVIg 可作為治療選項的皮膚科疾病。
劑量（Dosages）
在美國至少有九種不同的 IVIg 製劑可用。這些產品在糖含量、鈉含量、滲透壓濃度、pH 值與 IgA 濃度上有所不同（表 128.12）。建議劑量依所治療的疾病狀態而異（見表 128.11）。
禁忌症（Contraindications）
含 IgA 的製劑在有 IVIg 過敏病史、存在抗 IgA 抗體，或有嚴重 IgA 缺乏的病人為禁忌；後者可能與抗 IgA 抗體的產生及過敏性休克的風險有關。
主要副作用（Major Side Effects）
主要毒性包括可能發生過敏性休克、無菌性腦膜炎、血栓栓塞事件、高黏稠度症候群、汗疱性濕疹（pompholyx；圖 128.13）、心臟衰竭與肺水腫。這些風險隨所選製劑與所治療的病人而異。例如，腎衰竭是含蔗糖產品的一項潛在併發症，可導致「滲透性腎病（osmotic nephrosis）」。以 acetaminophen 與 diphenhydramine 預先治療可能減輕輸注反應，而降低輸注速度則可減少
感謝 Jean L. Bolognia, MD 提供。
圖 128-1：interferon-β-1b 注射部位的發炎後色素沉著與潰瘍
圖 128.1 一位多發性硬化症女性病人 interferon-β-1b 注射部位的發炎後色素沉著與潰瘍。感謝 Jean L. Bolognia, MD 提供。
圖 128-2：干擾素誘發的乾癬爆發
圖 128.2 干擾素誘發的乾癬爆發。
圖 128-3：GM-CSF 注射部位的紅斑性水腫性斑塊
圖 128.3 GM-CSF 注射部位的紅斑性水腫性斑塊。
圖 128-4：腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的作用機轉
圖 128.4 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制劑的作用機轉。
圖 128-5：併發於 adalimumab 治療的非典型分枝桿菌感染
圖 128.5 併發於 adalimumab 治療的非典型分枝桿菌感染。此病人正接受 Crohn 氏病的治療。
圖 128-6：對 etanercept 的優異臨床反應
圖 128.6 對 etanercept 的優異臨床反應。亞急性皮膚型紅斑性狼瘡，投予 etanercept 前 (A) 與投予後 (B)。
圖 128-7：對腫瘤壞死因子抑制劑的乾癬樣反應
圖 128.7 對腫瘤壞死因子抑制劑的乾癬樣反應。A 作為 infliximab 併發症所發生的掌蹠膿疱症。B 一位接受 infliximab 治療的病人爆發斑塊型乾癬。該病人因胃腸道的 GVHD 而接受 infliximab。
圖 128-8：Etanercept 注射部位反應
圖 128.8 Etanercept 注射部位反應。幾乎所有皮下注射的生物製劑療法都會發生類似的反應。
圖 128-9：標靶免疫調節劑的作用部位
圖 128.9 標靶免疫調節劑的作用部位。A T 細胞的活化需要兩個訊號。第一個訊號發生於主要組織相容性複合體抗原與 T 細胞受體（T cell receptor, TCR）交互作用時。T 細胞活化的發生需要第二個共刺激訊號。B rituximab 的作用部位。C IL-4/13 受體（anti-IL4Rα）與 IL-13 抑制劑的作用部位。D IL-12/23（anti-p40）與 IL-23（anti-p19）抑制劑的作用部位。E IL-17 抑制劑的作用部位。F abatacept 與 ipilimumab 的作用部位。G 程序性細胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1, PD-1）與 PD-ligand 1（PD-L1）抑制劑的作用部位。APC, antigen-presenting cell；CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte antigen 4；ICAM, intercellular adhesion molecule；IL, interleukin；LFA, lymphocyte function antigen；MHC, major histocompatibility complex；R, receptor。
圖 128-10：與 dupilumab 治療異位性皮膚炎相關、需手術修補的結膜炎與眼瞼外翻
圖 128.10 與 dupilumab 治療異位性皮膚炎相關、需手術修補的結膜炎與眼瞼外翻。該病人的臉部與眼瞼皮膚炎在使用 dupilumab 時爆發。值得注意的是，重新使用 dupilumab 後結膜炎與眼瞼外翻再度發生。感謝 Jonathan S. Leventhal, MD 提供。
圖 128-11：Janus kinase（JAK）抑制劑的作用機轉
圖 128.11 Janus kinase（JAK）抑制劑的作用機轉。
圖 128-12：疱疹性濕疹
圖 128.12 疱疹性濕疹。一位因慢性移植物對抗宿主疾病而服用口服 ruxolitinib 的病人出現臉部水疱性皮疹。注意中央的凹陷。感謝 Edward Cowen, MD 提供。
圖 128-13：一位每月接受 IVIg 之成人新發的汗疱性濕疹
圖 128.13 一位每月接受 IVIg 之成人新發的汗疱性濕疹。
表 128-2：干擾素在皮膚科的用途、副作用與交互作用
表 128.2 干擾素在皮膚科的用途、副作用與交互作用。
表 128-3：顆粒球－巨噬細胞與顆粒球群落刺激因子（GM-CSF 與 G-CSF）
表 128.3 顆粒球－巨噬細胞與顆粒球群落刺激因子（GM-CSF & G-CSF）。LDH, lactate dehydrogenase；WHIM, warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis。
表 128-4：單株抗體與融合蛋白的命名法
表 128.4 單株抗體與融合蛋白的命名法。例如，ada-lim-u-mab、inf-li-xi-mab 與 certo-li-zu-mab pegol 分別是人類、嵌合型與人源化的免疫調節性免疫球蛋白。
表 128-5：具皮膚科適應症之標靶免疫調節劑的美國 FDA 警告與注意事項
表 128.5 具皮膚科適應症之標靶免疫調節劑的美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration, FDA）警告與注意事項。
表 128-6：因皮膚科疾病接受標靶免疫調節劑病人的建議評估
表 128.6 因皮膚科疾病接受標靶免疫調節劑病人的建議評估。表 8.19 提供有共病之乾癬病人選擇全身性療法的指引。CBC, complete blood count with differential；CMP, comprehensive metabolic panel（包含肝功能檢查）；IL, interleukin；JAK, Janus kinase；PPD, purified protein derivative skin test；TNF, tumor necrosis factor。
表 128-7：標靶免疫調節劑的皮膚副作用
表 128.7 標靶免疫調節劑的皮膚副作用。以蕁麻疹與血管性水腫表現的過敏反應在大多數藥物亦可能發生。HPV, human papillomavirus；SCLE, subacute cutaneous lupus erythematosus；SJS, Stevens–Johnson syndrome。
表 128-8：含活性減毒病毒或細菌的疫苗
表 128.8 含活性減毒病毒或細菌的疫苗。
表 128-9：開發中用於乾癬的標靶免疫調節劑
表 128.9 開發中用於乾癬的標靶免疫調節劑。
表 128-10：醫學上使用的其他標靶（「生物製劑」）藥物
表 128.10 醫學上使用的其他標靶（「生物製劑」）藥物。
表 128-11：IVIg 在皮膚科的用途
表 128.11 IVIg 在皮膚科的用途。改編自 Mydlarski PR, Mittman N, Shear NH. Intravenous immunoglobulin: use in dermatology. Skin Therapy Lett 2004;9:1–6
表 128-12：美國可取得的部分 IVIg 製劑
表 128.12 美國可取得的部分 IVIg 製劑。亦有皮下注射免疫球蛋白製劑可用。其他產品的資訊請見：https://primaryimmune.org/publication/characteristics-ig-products-used-treat-pi-licensed-use-us
血栓栓塞事件、無菌性腦膜炎與腎臟或心血管事件的風險。
接受 IVIg 的個體對活病毒疫苗接種的反應可能欠佳。
IVIg 的使用似乎在懷孕或哺乳期間並無過高的風險。
關於干擾素作用機轉、B 型與 C 型肝炎血清學檢驗結果判讀，以及皮膚科所用單株抗體之生物相似性藥品範例的其他表格，可見於我們的電子書（存取碼見封面內頁）。