免疫調節劑（IMMUNOMODULATORY AGENTS）
Imiquimod
簡介、劑量與適應症（Introduction, dosages, and indications）
Imiquimod 刺激先天性與適應性免疫反應路徑，因而具有抗病毒、抗腫瘤與免疫調節的特性。市售劑型為 2.5%、3.75% 與 5% 乳霜，經 FDA 核准用於治療：(1) 肛門生殖器疣（anogenital warts）；(2) 臉部或頭皮的日光性角化症（actinic keratoses, AKs）；以及 (3) 位於軀幹、頸部或四肢（不含手足）、直徑最大至 2 cm 的表淺型基底細胞癌（superficial basal cell carcinoma, BCC）。療效不一的仿單標示外（off-label）皮膚用途包括治療尋常疣、Bowen 氏病（原位鱗狀細胞癌）、結節型 BCC、惡性小痣（lentigo maligna）、黑色素瘤轉移、T 細胞淋巴瘤、Paget 氏病與利什曼病（leishmaniasis），以及預防手術切除後蟹足腫（keloid）復發。雖然 imiquimod 曾被用於治療傳染性軟疣（molluscum contagiosum），但未發表的隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）顯示其療效與安慰劑相比並無差異。
FDA 核准的 imiquimod 塗用處方如下：(1) 肛門生殖器疣 — 5% 乳霜每週三次，最長 16 週；或 3.75% 乳霜每日一次，最長 8 週（清除率分別約 50% 與約 30%）；(2) AKs — 5% 乳霜每週兩次，共 16 週；或 2.5%–3.75% 乳霜每日一次，共兩個為期 2 週的療程，中間間隔 2 週不治療（清除率分別約 50% 與約 35%）；以及 (3) 表淺型 BCC — 5% 乳霜每週五次，共 6 週（清除率約 75%）。仿單標示外用途的塗用頻率與治療期間各有不同。
作用機轉（Mechanism of action）
作用機轉描繪於圖 129.5。在動物模式中，imiquimod 的抗病毒與抗腫瘤活性至少部分可由 IFN-α 的作用來解釋。
副作用（Side effects）
對 imiquimod 乳霜最常見的不良反應為塗用部位的紅斑、水腫、脫屑、糜爛與潰瘍（圖 129.6 與 129.7）。這些反應在有光化性損傷（actinic damage）的病人身上傾向更為劇烈且更頻繁。頭皮糜爛性膿疱性皮膚病（erosive pustular dermatosis of the scalp）的發生已與使用 imiquimod 治療頭皮 AKs 有關聯，且已描述有組織學表現類似紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）的反應。約 1%–2% 的病人發生類流感症狀，如疲倦、發燒、頭痛、腹瀉與肌痛，但尚未有全身性免疫改變的描述。
於懷孕期間的使用（Use in pregnancy）
以全身性投與 imiquimod 進行的動物生殖研究顯示對胎兒有不良影響，但 imiquimod 乳霜的經皮吸收極少。對懷孕婦女並無足夠的研究。
外用鈣調磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors, TCIs）
簡介、劑量與適應症（Introduction, dosages, and indications）
Tacrolimus 軟膏與 pimecrolimus 乳霜為抗發炎藥劑，可在沒有外用皮質類固醇副作用的情況下治療濕疹性及其他發炎性皮膚病。Tacrolimus 0.1% 與 0.03% 軟膏分別適用於治療年齡 ≥16 歲與 ≥2 歲病人的「中度至重度」異位性皮膚炎，而 pimecrolimus 1% 乳霜則適用於治療年齡 ≥2 歲個體的「輕度至中度」異位性皮膚炎。Pimecrolimus 亦已在 3–23 個月大的嬰兒中被廣泛研究，而美國皮膚科學會（American Academy of Dermatology）目前的指引建議，對年齡 <2 歲、患有輕度至重度異位性皮膚炎的兒童，可仿單標示外使用 pimecrolimus 1% 乳霜與 tacrolimus 0.03% 軟膏。
TCIs 亦常用於治療其他發炎性皮膚病況，尤其在侵犯臉部（包括眼瞼）與間擦部位（intertriginous）時。例子包括濕疹性與脂漏性皮膚炎，以及乾癬、扁平苔癬（lichen planus，口腔與生殖器）、白斑、壞疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）、口周皮膚炎（perioral dermatitis）、肉芽腫性酒糟（granulomatous rosacea）、皮膚型 Crohn 氏病、硬化性苔癬（lichen sclerosus），以及皮肌炎、紅斑性狼瘡與慢性移植物對抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）的皮膚病灶。
作用機轉（Mechanism of action）
作用機轉描繪於圖 129.8。
禁忌症（Contraindications）
TCI 的仿單於 2006 年修訂，納入了關於惡性腫瘤風險此一理論性疑慮的黑框警語（boxed warning）。然而，在臨床研究、系統性回顧或任一藥物的上市後監測中，均未有短期或長期（>20 年）的證據顯示
在抗原呈現細胞（例如 Langerhans 細胞、其他樹突細胞、巨噬細胞）上，imiquimod 與 Toll 樣受體 7（Toll-like receptor 7, TLR7）的結合，導致該受體的細胞質部分與 MyD88 產生交互作用。這促進 MyD88 與介白素（interleukin, IL）-1 受體相關激酶（IL-1 receptor-associated kinase, IRAK）的結合，後者接著活化 TNF 受體活化因子 6（TNF receptor-activated 6, TRAF6），最終導致核因子-κB（nuclear factor-κB）媒介訊息傳遞的刺激。Imiquimod 因而促進抗原呈現細胞的成熟，以及干擾素（interferon, IFN）-α、IL-12、IL-18 與其他細胞激素的分泌，這些細胞激素誘導初始 T 細胞（naive T cells）產生 IFN-γ，並經由 Th1 型反應增強細胞媒介免疫。CSM，共刺激分子（costimulatory molecule）；MHC，主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex）；TCR，T 細胞受體（T cell receptor）。
A 將 imiquimod 塗用於一處日光性角化症與光化性損傷皮膚後產生的發炎與糜爛。B 停用 imiquimod 後，發炎消退且日光性角化症已清除。注意殘餘的色素減退。由 J. Mark Jackson, MD 與 Jeffrey P. Callen, MD 提供。
有全身性免疫抑制或惡性腫瘤風險增加。一個由國際專家組成的工作小組結論認為此黑框警語並不合理，並建議將其移除。
由於在動物光致癌性（photocarcinogenicity）研究中 TCIs 縮短了皮膚腫瘤形成的時間，仿單建議病人應盡量減少或避免暴露於自然或人工日光。TCIs 一般而言即使用於大面積的皮膚炎，全身性吸收仍可忽略不計，不過在塗用於潰瘍或糜爛的黏膜表面後曾觀察到低的全身性濃度。一項罕見的例外是 Netherton 症候群的病人，他們對外用 tacrolimus 有顯著的吸收（對 pimecrolimus 則較少），因而必須監測血中濃度或避免 TCI 療法。
主要副作用（Major side effects）
塗用部位的灼熱感、刺痛感或溫熱感是 TCIs 最常見的副作用。亦可能發生與飲酒相關的局部潮紅反應。有零星報告指出外用 tacrolimus 引起過敏性接觸皮膚炎與臉部類酒糟樣的肉芽腫性反應。在接受 TCIs 治療的異位性皮膚炎病人中，皮膚的金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）移生實際上是減少的。
於懷孕期間的使用（Use in pregnancy）
以全身性投與 tacrolimus 進行的動物研究顯示，僅在對母體具毒性的劑量下才有對胎兒的有害影響。對懷孕婦女並無足夠的研究。
外用 Janus 激酶（JAK）抑制劑（Topical Janus Kinase (JAK) Inhibitors）
簡介、劑量與適應症（Introduction, dosages, and indications）
Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制劑的作用方式是阻礙促發炎細胞激素透過 JAK-訊號轉導及轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）路徑所媒介的訊息傳遞（見第 128 章）。Ruxolitinib 1.5% 乳霜是一種 JAK1/2 選擇性抑制劑，經 FDA 核准用於治療年齡 ≥12 歲病人的輕度至中度異位性皮膚炎（短期或非連續性的慢性使用）與白斑。以 ruxolitinib 1.5% 乳霜每日兩次治療 8 週的輕度至中度異位性皮膚炎個體中，約 50% 達到皮膚清除／幾乎清除且改善 ≥2 級；而每日兩次治療 24 週的病人中，約 30% 見到臉部白斑改善 >75%。
Delgocitinib 0.25% 或 0.5% 軟膏代表一種泛 JAK（pan-JAK）抑制劑，在日本核准用於治療成人與小兒病人的異位性皮膚炎。Tofacitinib 2% 乳霜是一種 JAK1/3 抑制劑，在一項隨機對照研究中亦已展現對異位性皮膚炎的療效。外用 JAK 抑制劑顯示有益處的其他皮膚科病況包括手部濕疹、乾癬、皮膚型紅斑性狼瘡與圓禿。
作用機轉（Mechanism of action）
JAK 抑制劑的作用機轉描繪於圖 128.11。
主要副作用（Major side effects）
外用 JAK 抑制劑最常見的副作用包括塗用部位的搔癢、紅斑與痤瘡。然而，JAK 抑制劑這一類藥物全類別的黑框警語指出可能增加嚴重感染、死亡、癌症、心血管事件與血栓的風險（見第 128 章）。
於懷孕期間的使用（Use in pregnancy）
以高口服劑量 tofacitinib 與 ruxolitinib 進行的動物生殖研究顯示對胎兒有有害影響。對懷孕婦女並無足夠的研究。
外用第 4 型磷酸二酯酶抑制劑（Topical Phosphodiesterase-4 Inhibitors）
第 4 型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase-4, PDE-4）抑制劑的作用方式是抑制環狀 AMP（cyclic AMP）的降解，導致促發炎細胞激素如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、干擾素-γ 與介白素（interleukins, ILs）-2、-4、-12、-23 與 -31 的產生減少（見圖 130.4）。Crisaborole 2% 軟膏是一種 PDE-4 抑制劑，經 FDA 核准用於治療年齡 ≥3 個月病人的輕度至中度 AD，其中約 30% 的病人在每日兩次治療 4 週後達到皮膚清除／幾乎清除且改善 ≥2 級。另一種 PDE-4 抑制劑 roflumilast 0.3% 乳霜，近期經 FDA 核准用於治療年齡 ≥12 歲病人的斑塊型乾癬（包括間擦部位）；此類個體中約 40% 在每日一次治療 8 週後達到皮膚清除／幾乎清除且改善 ≥2 級。這些藥物最常見的副作用是塗用部位的刺痛或灼熱感。在動物生殖研究中，口服投與 crisaborole 未顯示對胎兒的不良影響，但高口服劑量的 rofluminast 已導致胎兒受害。對懷孕婦女並無足夠的研究。
芳香烴受體促效劑（Aryl Hydrocarbon Receptor Agonists）
Tapinarof 是一種芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor）促效劑，可降低 IL-17 的表現，並增加皮膚屏障蛋白（如 filaggrin 與 loricrin）以及抗氧化酵素的產生。Tapinarof 1% 乳霜經 FDA 核准用於治療成人的斑塊型乾癬，其中約 40% 的病人在每日一次治療 12 週後達到皮膚清除或幾乎清除。外用 tapinarof 目前正被研究作為異位性皮膚炎的治療。最常見的副作用包括毛囊炎與接觸皮膚炎。動物生殖研究未顯示對胎兒的有害影響，且對懷孕婦女並無足夠的研究。
圖 129-5：Imiquimod 的作用機轉
圖 129.5 Imiquimod 的作用機轉。
圖 129-6：外用 imiquimod 治療日光性角化症的反應
圖 129.6 外用 imiquimod 治療日光性角化症的反應。
圖 129-7：Imiquimod 塗用於無色素性惡性小痣部位的發炎
圖 129.7 Imiquimod 塗用於一處無色素性（amela- notic）惡性小痣（lentigo maligna）部位的發炎。該病人儘管接受了包括植皮在內的多次手術處置，仍有殘餘病灶。發炎直到塗用的第十個月才出現。三年後病灶復發，但僅在植皮範圍內。由 Jean L. Bolognia, MD 提供。
圖 129-8：Tacrolimus 與 pimecrolimus 的作用機轉
圖 129.8 Tacrolimus 與 pimecrolimus 的作用機轉。Tacrolimus 與 pimecrolimus 兩者皆與 FK506 結合蛋白（FK506-binding protein, FKBP）結合，形成抑制鈣調磷酸酶（calcineurin）的複合體。鈣調磷酸酶正常情況下會使活化 T 細胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）的細胞質次單元去磷酸化，該次單元隨後轉位至細胞核並形成複合體，促進促發炎細胞激素（包括 T 細胞有絲分裂原 IL-2）的轉錄。取自 Nghiem P, Pearson G, Langley RG. Tacrolimus and pimecrolimus: from clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002:46:228–41.