免疫調節劑（IMMUNOMODULATORY AGENTS）
Imiquimod
適應症與劑量
- 刺激先天與適應性免疫反應路徑，具抗病毒、抗腫瘤與免疫調節特性。
- 劑型：2.5%、3.75%、5% 乳膏。
- FDA 核准適應症：
- 生殖器肛門疣（anogenital warts）。
- 臉部或頭皮的日光性角化症（actinic keratoses, AKs）。
- 軀幹、頸部或四肢（不含手足）直徑最大 2 cm 的表淺型基底細胞癌（superficial BCC）。
- 標籤外（off-label）用途，療效不一：尋常疣、Bowen 病（原位鱗狀細胞癌）、結節型 BCC、惡性小痣（lentigo maligna）、黑色素瘤轉移、T 細胞淋巴瘤、Paget 病、利什曼病（leishmaniasis），以及手術切除後預防蟹足腫復發。
- 用於傳染性軟疣（molluscum contagiosum）雖有嘗試，但未發表的 RCT 顯示療效與安慰劑無異。
- FDA 核准之給藥方案：
- 生殖器肛門疣：5% 乳膏每週三次，最多 16 週（清除率約 50%）；或 3.75% 乳膏每日一次，最多 8 週（約 30%）。
- AKs：5% 乳膏每週兩次共 16 週（約 50%）；或 2.5%–3.75% 乳膏每日一次，兩個 2 週療程中間停藥 2 週（約 35%）。
- 表淺型 BCC：5% 乳膏每週五次共 6 週（約 75%）。
- Off-label 用途的頻率與療程長短不一。
機轉
- 機轉見 Fig. 129.5。動物模式中，其抗病毒與抗腫瘤活性至少部分可由 IFN-α 的作用解釋。
副作用
- 最常見：塗抹處紅斑、水腫、脫屑、糜爛、潰瘍（Figs. 129.6、129.7）；有日光損傷者反應更強、更頻繁。
- 頭皮 AKs 使用 imiquimod 與頭皮糜爛性膿疱性皮膚病（erosive pustular dermatosis of the scalp）之發生有關；亦有組織學類似紅斑性狼瘡的反應報告。
- 類流感症狀（疲倦、發燒、頭痛、腹瀉、肌痛）約見於 1%–2% 病人，但未見全身性免疫改變。
懷孕期使用
- 全身給藥的動物生殖研究顯示對胎兒不良影響，但乳膏經皮吸收極小。缺乏孕婦的適當研究。
外用鈣調磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors, TCIs）
適應症與劑量
- Tacrolimus ointment、pimecrolimus cream 為抗發炎藥，可治療濕疹樣與其他發炎性皮膚病而無外用皮質類固醇的副作用。
- Tacrolimus 0.1% 與 0.03% ointment 分別適用於 ≥16 歲與 ≥2 歲「中至重度」異位性皮膚炎。
- Pimecrolimus 1% cream 適用於 ≥2 歲「輕至中度」異位性皮膚炎；亦在 3–23 個月嬰兒有廣泛研究。
- 美國皮膚科學會（AAD）現行指引建議：<2 歲、輕至重度異位性皮膚炎的兒童可 off-label 使用 pimecrolimus 1% cream 與 tacrolimus 0.03% ointment。
- 其他常用於發炎性皮膚病，尤其臉部（含眼瞼）與皺褶處：濕疹樣皮膚炎與皮脂性皮膚炎、乾癬、扁平苔癬（口腔與生殖器）、白斑、壞瘡性膿皮症（pyoderma gangrenosum）、口周皮膚炎、肉芽腫性玫瑰斑、皮膚型 Crohn 病、硬化性苔癬，以及皮肌炎、紅斑性狼瘡與慢性移植物抗宿主病（GVHD）的皮膚病灶。
機轉
- 機轉見 Fig. 129.8：tacrolimus 與 pimecrolimus 皆結合 FK506-binding protein（FKBP），形成的複合體抑制 calcineurin。
禁忌與注意事項
- 2006 年 TCI 標籤加註框架警語（boxed warning），針對惡性腫瘤風險的理論性疑慮。
- 但短期與長期（>20 年）之臨床研究、系統性回顧與上市後監測，皆未見全身性免疫抑制或惡性腫瘤風險增加的證據；國際專家工作小組認為此警語不合理並建議移除。
- 因動物光致癌性（photocarcinogenicity）研究顯示 TCIs 使皮膚腫瘤形成時間縮短，藥品說明書建議病人減少或避免自然與人工日光暴露。
- 即使用於大面積皮膚炎，TCIs 的全身吸收一般可忽略；但用於潰瘍或糜爛黏膜面後曾測得低量全身濃度。
- 罕見例外：Netherton 症候群病人對外用 tacrolimus 有顯著吸收（pimecrolimus 較少），必須監測血中濃度或避免使用 TCI。
主要副作用
- 最常見：塗抹處燒灼感、刺痛或溫熱感。
- 飲酒相關的局部潮紅反應（flushing）。
- 零星報告：外用 tacrolimus 引起過敏性接觸性皮膚炎、臉部玫瑰斑樣肉芽腫反應。
- 接受 TCIs 治療的異位性皮膚炎病人，皮膚 Staphylococcus aureus 移生反而減少。
懷孕期使用
- 全身給藥 tacrolimus 的動物研究顯示，僅在對母體有毒性的劑量下才有胎兒危害。缺乏孕婦的適當研究。
外用 Janus Kinase（JAK）抑制劑
適應症與劑量
- 機轉：阻斷促發炎細胞激素經 JAK-STAT 路徑的訊息傳遞（見第 128 章）；機轉圖見 Fig. 128.11。
- Ruxolitinib 1.5% cream（JAK1/2 選擇性）：FDA 核准用於 ≥12 歲之輕至中度異位性皮膚炎（短期或非連續性長期使用）與白斑。
- 輕至中度異位性皮膚炎每日兩次 8 週：約 50% 達到皮膚清除／幾近清除且改善 ≥2 級。
- 每日兩次 24 週：約 30% 病人臉部白斑改善 >75%。
- Delgocitinib 0.25% 或 0.5% ointment：pan-JAK 抑制劑，日本核准用於成人與兒童異位性皮膚炎。
- Tofacitinib 2% cream（JAK1/3）：於隨機對照研究顯示對異位性皮膚炎有效。
- 外用 JAK 抑制劑亦顯示對手部濕疹、乾癬、皮膚型紅斑性狼瘡、圓禿有益。
主要副作用
- 最常見：塗抹處搔癢、紅斑、痤瘡。
- JAK 抑制劑全類別的黑框警語指出可能增加嚴重感染、死亡、癌症、心血管事件與血栓的風險（見第 128 章）。
懷孕期使用
- 高口服劑量 tofacitinib 與 ruxolitinib 的動物生殖研究顯示對胎兒有害。缺乏孕婦的適當研究。
外用第四型磷酸二酯酶（PDE-4）抑制劑
- 機轉：抑制 cyclic AMP 的降解，使 TNF、interferon-γ 與 IL-2、-4、-12、-23、-31 等促發炎細胞激素產生減少（見 Fig. 130.4）。
- Crisaborole 2% ointment：FDA 核准用於 ≥3 個月之輕至中度異位性皮膚炎；每日兩次治療 4 週後約 30% 達皮膚清除／幾近清除且改善 ≥2 級。
- Roflumilast 0.3% cream：近期經 FDA 核准用於 ≥12 歲之斑塊型乾癬（含皺褶部位）；每日一次治療 8 週後約 40% 達皮膚清除／幾近清除且改善 ≥2 級。
- 最常見副作用：塗抹處刺痛或燒灼感。
- 懷孕：口服 crisaborole 的動物生殖研究未顯示對胎兒不良影響；高口服劑量 roflumilast 則造成胎兒危害。缺乏孕婦的適當研究。
芳香烴受體（Aryl Hydrocarbon Receptor）促效劑
- Tapinarof：減少 IL-17 表現，並增加皮膚屏障蛋白（如 filaggrin、loricrin）與抗氧化酵素的產生。
- Tapinarof 1% cream：FDA 核准用於成人斑塊型乾癬；每日一次 12 週後約 40% 達皮膚清除或幾近清除。
- 目前正研究用於異位性皮膚炎。
- 最常見副作用：毛囊炎（folliculitis）、接觸性皮膚炎。
- 懷孕：動物生殖研究未顯示對胎兒有害；缺乏孕婦的適當研究。
圖 129-5：Imiquimod 的作用機轉。Imiquimod 結合抗原呈現細胞上的 TLR7，經 MyD88–IRAK–TRAF6 活化 NF-κB 訊息傳遞，促進抗原呈現細胞成熟並分泌 IFN-α、IL-12、IL-18 等細胞激素，誘導初始 T 細胞產生 IFN-γ，以 Th1 型反應增強細胞媒介性免疫。
圖 129-8：Tacrolimus 與 pimecrolimus 的作用機轉。兩者結合 FKBP 形成複合體抑制 calcineurin；calcineurin 原本會使 NFAT 的細胞質次單元去磷酸化，使其進入細胞核並形成促進促發炎細胞激素（含 T 細胞致生長因子 IL-2）轉錄的複合體。