致病機轉（PATHOGENESIS）
AD 的致病機轉可分為三大類：(1) 表皮屏障功能障礙（epidermal barrier dysfunction）；(2) 免疫失調（immune dysregulation）；以及 (3) 微生物體（microbiome）的改變。這些機轉彼此交互作用，並受到遺傳與環境因子兩者的調控（圖 12.2）。
遺傳因子（Genetic Factors）
遺傳因子佔早發型 AD 易感性的很大一部分，同卵雙胞胎的一致率（concordance rate）（77%）顯著高於異卵雙胞胎（15%）。雖然異位性三聯症中的各個病症在家族中會聚集出現，但父母有 AD 病史相較於氣喘或過敏性鼻炎病史，是 AD 發生更強的危險因子，這支持了存在 AD 易感性特異性基因的說法。編碼對表皮屏障與免疫功能重要之蛋白質的基因，已被認為與 AD 的致病機轉有關（表 12.2）。AD 是一種複雜的遺傳性疾病，基因—基因與基因—環境的交互作用皆扮演重要角色。
表皮屏障功能障礙（Epidermal Barrier Dysfunction）
有缺陷的表皮通透性屏障（epidermal permeability barrier）是 AD 一致的特徵，且在受影響個體的非病灶（non-lesional）皮膚與病灶皮膚中皆可見。表皮屏障功能障礙的表現包括經表皮水分散失（transepidermal water loss, TEWL）、pH 值與通透性的增加，以及脂質組成的改變。AD 兒童非病灶皮膚的 TEWL 程度與疾病嚴重度相關。表皮屏障功能障礙使刺激物、過敏原與微生物更容易進入，進而觸發包括促發炎細胞激素釋放在內的免疫反應。在嬰兒中，較高的 TEWL 與對空氣過敏原（aeroallergens）發生經皮致敏（epicutaneous sensitization）的可能性增加有關，這可能在氣喘與過敏性鼻結膜炎的發展中扮演一定角色。以下將討論在 AD 中促成皮膚屏障受損的各項因子。
Filaggrin 與其他結構性蛋白（Filaggrin and other structural proteins）
Filaggrin 是一種角蛋白絲聚集蛋白（keratin filament-aggregating protein），為角質層（stratum corneum）的主要結構成分。FLG 功能喪失（loss-of-function, LOF）變異是目前已知 AD 最強的遺傳危險因子，同時也是尋常性魚鱗癬（ichthyosis vulgaris）的成因（見第 57 章），其帶因頻率在歐洲族群高達 10%，在東亞族群約為 ~3%。約 20%–50% 患有中度至重度 AD 的歐洲與亞洲兒童，至少帶有一個 FLG LOF 變異；帶有一個 LOF 對偶基因者，AD 的外顯率（penetrance）為 ~40%，帶有兩個者則為 ~90%。這意味著表皮屏障功能障礙參與了 AD 的起始，隨後才發展出偏向 Th2 的免疫反應。雖然 FLG LOF 變異在非洲裔兒童 AD 的致病機轉與持續性中也扮演一定角色，但在來自撒哈拉以南非洲的個體中似乎相當罕見；然而，技術上的限制可能降低了早期研究對罕見 FLG 變異的偵測率。值得注意的是，filaggrin 的表現也受到基因內拷貝數變異（intragenic copy number variation）的影響，並會因局部 pH 值上升、蛋白酶活性與 Th2 細胞激素濃度的增加而降低。
FLG 突變與早發型 AD、較高的疾病嚴重度、持續至成年期，以及經皮致敏增強和刺激性接觸皮膚炎（irritant contact dermatitis）、手部濕疹（hand eczema）、herpes simplex virus（HSV）感染與食物過敏風險的增加有關。FLG 突變也與氣喘發生風險增加及氣喘嚴重度較高有關；然而，這些效應僅見於原本就有 AD 的病人。由於 filaggrin 並不存在於腸胃道或支氣管黏膜中，FLG 突變與食物過敏及氣喘之間的關聯強烈提示，經皮致敏及／或皮膚發炎可能促成全身性異位性疾病的發展。
Filaggrin 的分解產物（例如 histidine）有助於表皮保濕、酸性保護膜（acid mantle）的形成、脂質處理與屏障功能。對 AD 病人病灶與非病灶皮膚所做的基因表現譜分析與免疫組織化學分析顯示，其終末分化（terminal differentiation）存在廣泛的缺陷，並伴隨其他表皮屏障蛋白的表現下調，例如 loricrin、corneodesmosin、involucrin、small prolene rich proteins 3/4（SPRR3/4）、claudin-1 與 late cornified envelope protein 2B。
角質層脂質（Stratum corneum lipids）
角質層脂質的組成、排列與生化處理，是表皮通透性屏障功能的關鍵決定因素（見第 124 章）。在 AD 中，filaggrin 缺乏的細胞骨架支架（cytoskeletal scaffold）導致板層小體（lamellar bodies）的裝載與分泌異常，隨後造成分泌後脂質排列與處理的缺陷。皮膚酸性保護膜的破壞導致脂質處理酵素（例如 β-glucoscerebrosidase 與 acid sphingomyelinase）的活性降低。Th2 細胞激素也會對角質層脂質成分的生成產生負面影響。最後，皮膚被 Staphylococcus aureus 移生（colonization）會影響脂質組成，並促成表皮屏障的損害。
蛋白酶與蛋白酶抑制劑（Proteases and protease inhibitors）
AD 的病灶皮膚顯示內源性絲胺酸蛋白酶（serine proteases）濃度升高，例如 kallikrein 5 與 7（KLK5/7），這是由於這些蛋白水解酵素與蛋白酶抑制劑（例如由 SPINK5 所編碼的 lymphoepithelial Kazal-type trypsin inhibitor [LEKTI]）之間活性失衡所致。雙對偶基因（biallelic）的 SPINK5 功能喪失突變是 Netherton syndrome 的成因，該症以屏障功能嚴重受損與異位性體質（atopy）為特徵（見第 57 章）；而 SPINK5 的多型性（polymorphisms）在某些族群中已被連結至 AD 風險的增加。其他促進蛋白水解的因子包括皮膚表面 pH 值上升，以及來自過敏原（例如塵蟎 house dust mites、花粉 pollens）、S. aureus 與 Malassezia 的外源性蛋白酶。
LEKTI 缺乏會導致角質橋粒成分 desmoglein-1（Dsg1）的過度降解，造成角質層異常剝離，從而破壞表皮屏障。S. aureus 的胞外 V8 蛋白酶，其序列與 S. aureus 的表皮剝脫毒素（exfoliative toxins）相似，也被認為會降解 Dsg1。此外，不受抑制的蛋白酶活性會導致脂質處理酵素與抗菌胜肽（antimicrobial peptides）的降解，以及促發炎細胞激素的活化。
免疫失調（Immune Dysregulation）
先天性與後天性免疫系統在 AD 的致病機轉中，皆扮演動態且相互關聯的角色。其發炎樣態相當多樣，涉及皮膚常駐發炎性樹突細胞（inflammatory dendritic cells）、第 2 群先天性淋巴細胞（group 2 innate lymphoid cells）與 Langerhans 細胞的活化。急性 AD 病灶以 Th2 細胞激素為主，但隨後會演變為以 Th1 與 Th22 細胞激素樣態為特徵的慢性期，而在急性與慢性 AD 中皆可見程度不一的 Th17 細胞激素。急性期的特徵為 IL-4、IL-5 與 IL-13；嗜伊紅性球（eosinophils）與肥大細胞（mast cells）的活化；以及過敏原特異性 IgE 的產生。角質細胞衍生的細胞激素，包括 IL-1、thymic stromal lymphopoietin（TSLP）、IL-25（IL-17E）與 IL-33，會促進 Th2 免疫反應。Th2 細胞激素會抑制主要終末分化蛋白（例如 loricrin、filaggrin 與 involucrin）以及 β-defensin-2/3 抗菌胜肽的表現。
Thymic stromal lymphopoietin（TSLP）
TSLP 是一種類似 IL-7 的細胞激素，因其透過樹突細胞活化來引發 Th2 反應的核心角色，而被稱為「過敏性發炎的主開關」（master-switch of allergic inflammation）。暴露於過敏原、病毒感染、外傷以及其他細胞激素（例如 IL-1β、TNF），皆可觸發角質細胞、纖維母細胞與肥大細胞產生 TSLP。TSLP 在 AD 的急性與慢性病灶中高度表現，但在 AD 病人的非病灶皮膚或未受影響個體中則否。
IL-4 與 IL-13（IL-4 and IL-13）
IL-4 在驅動 Th2 細胞分化、IgE 產生與嗜伊紅性球徵召（recruitment）上扮演關鍵角色。在表皮中過度表現 IL-4 的基因轉殖小鼠，會發展出類似異位性皮膚炎的病灶、搔癢、微生物體改變與 IgE 濃度升高。IL-4 與 IL-13 的異質二聚體受體皆含有 IL-4 受體 α 次單元（IL-4Rα；見圖 128.9 C），並活化 signal transducer and activator of transcription 6（STAT6），後者促進初始（naive）T 細胞分化為 Th2 效應細胞。雖然 IL-4 與 IL-13 有 25% 的序列同源性與共通的效應功能，但在人體受試者與人類角質細胞株的研究，支持 IL-13 在 AD 致病機轉中具有獨立的角色。標靶 IL-4/-13 的單株抗體是 AD 的有效治療（見第 128 章與下文）。
其他細胞激素（Other cytokines）
Th17 細胞在先天性免疫的調控上相當重要，尤其是嗜中性球的徵召，且也被認為與過敏性疾患有關。Th17 細胞可見於急性與慢性 AD 病灶中，而 IL-17 與 IL-19 的產生尤其是新發生（new-onset）之兒童 AD 的特徵。IL-26 同樣由 Th17 細胞產生，會誘導 Th2 與 Th17 相關細胞激素的產生，因而可能作為 Th2 與 Th17 反應之間的橋樑。
IL-31 是一種 Th2 細胞激素，在 AD 病人的病灶皮膚與血清中高度表現，在其他搔癢性皮膚疾患（例如結節性癢疹 prurigo nodularis）中亦然。皮膚暴露於葡萄球菌超級抗原（superantigen）會迅速在異位性體質個體中誘導 IL-31 的表現，從而建立起皮膚葡萄球菌移生與搔癢之間的連結。IL-31 的異質二聚體受體由角質細胞、嗜伊紅性球、活化的巨噬細胞、皮膚 C 神經纖維與背根神經節（dorsal root ganglia）所表現（見第 5 章）。隨機分派、安慰劑對照試驗（RCTs）已顯示，nemolizumab（一種對抗 IL-31 受體 A 次單元的人源化單株抗體）可顯著減輕中度至重度 AD 病人的搔癢，雖然疾病嚴重度評分的改善程度較為輕微。
IL-33 屬於 IL-1 細胞激素家族的一員，透過促進 Th2 型免疫反應來抵禦蠕蟲（helminth）感染。相較於未受影響個體的皮膚，IL-33 在 AD 病灶中的表現增加，而標靶 IL-33 的 AD 療法正在開發中。
先天性淋巴細胞（Innate lymphoid cells）
先天性淋巴細胞（innate lymphoid cell, ILC）家族包括自然殺手細胞（natural killer cells）以及三群非細胞毒性的 ILC，它們在多種組織中統籌免疫、發炎與恆定。第 2 群 ILC（ILC2）族群在 AD 病灶中擴增，並受 TSLP、IL-25（IL-17E）與 IL-33 的刺激。ILC2 與皮膚中其他免疫細胞（例如肥大細胞、嗜伊紅性球）交互作用，以不依賴 T 細胞的方式促進 Th2 型發炎。
皮膚微生物體（The Cutaneous Microbiome）
皮膚微生物體代表一個由致病性與共生性細菌、真菌與病毒所組成的複雜且高度多樣的群落，在表皮恆定中扮演關鍵角色，而微生物菌叢失衡（dysbiosis）則促成 AD 的致病機轉。超過 90% 的 AD 病人皮膚有 S. aureus 移生，相較之下未受影響個體約為 5%，推測反映了 AD 皮膚中被破壞的酸性保護膜、減少的抗菌胜肽（例如 cathelicidins、defensins）以及改變的細胞激素環境。在 AD 急性發作期間，細菌多樣性下降，而 Staphylococcus spp. 在微生物體中所佔的比例則從 ~35% 增加至 ~90%。反之，微生物族群的正常化與 AD 的臨床改善相關。
超級抗原可促進 Th2 免疫反應的發展，而在移生於 AD 病人身上的 S. aureus 菌株中，高達 65% 會產生具超級抗原特性的外毒素（exotoxins）。相較於未受影響的對照者，AD 病人身上對 S. aureus 超級抗原 enterotoxin A 與 enterotoxin B 產生 IgE 反應的情形更為常見。S. aureus 的 δ-toxin 也會刺激肥大細胞去顆粒化（degranulation）與 Th2 發炎。此外，filaggrin 缺乏會增加角質細胞對 S. aureus α-toxin 所誘發細胞毒性的易感性。最後，Malassezia spp. 可能也促成 AD 的發炎，而罹患嚴重頭頸部疾病的成人常對 Malassezia 抗原表現 IgE 反應性。
AD 病人皮膚微生物體因使用清潔劑與外用免疫調節劑或抗菌製劑而產生的改變，可能對皮膚發炎與屏障功能有潛在影響。已顯示外用具抗菌活性的凝固酶陰性 Staphylococcus 菌株，或革蘭氏陰性共生菌 Roseomonas mucosa，可顯著減少 AD 病人的 S. aureus 移生。R. mucosa 的塗抹也與 AD 嚴重度及外用皮質類固醇需求量的下降有關，為以細菌療法（bacteriotherapy）作為 AD 潛在治療提供了基礎。
圖 12-2：異位性皮膚炎源自表皮屏障功能的缺陷、免疫失調與環境影響。SC，角質層（stratum corneum）；KLK，kallikrein；TEWL，經表皮水分散失（transepidermal water loss）；TSLP，thymic stromal lymphopoietin。由 Harvey Lui, MD 提供。
表 12-2：異位性皮膚炎的部分候選基因。LETKI，lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor；RANTES，regulated on activation, normally T cell expressed and secreted；SPINK5，serine peptidase inhibitor Kazal type 5。