致病機轉（PATHOGENESIS）
AD 機轉可分三大類，三者互相作用並受基因與環境因子調控：
- 表皮屏障功能失常（epidermal barrier dysfunction）
- 免疫失調（immune dysregulation）
- 微生物體改變（alteration of the microbiome）
遺傳因子
- 遺傳因子佔早發型 AD 易感性的大部分：同卵雙胞胎一致率 77%，異卵雙胞胎 15%。
- 雖然異位性三聯在家族中群聚，但父母有 AD 病史是發生 AD 的較強危險因子（強於氣喘或過敏性鼻炎病史），支持存在 AD 特異的易感基因。
- 涉及的基因編碼對表皮屏障與免疫功能重要的蛋白質。
- AD 是複雜遺傳疾病，基因–基因與基因–環境交互作用皆扮演重要角色。
表皮屏障功能失常
- 表皮通透屏障缺損是 AD 一貫的特徵，在病灶與非病灶皮膚皆明顯。
- 表現：經表皮水分散失（transepidermal water loss, TEWL）增加、pH 上升、通透性增加，以及脂質組成改變。
- 患 AD 兒童非病灶皮膚的 TEWL 程度與疾病嚴重度相關。
- 屏障失常使刺激物、過敏原、微生物更易進入，觸發包含促發炎細胞素釋出的免疫反應。
- 嬰兒 TEWL 較高與對空氣過敏原（aeroallergens）**經皮致敏（epicutaneous sensitization）**機率增加相關，可能在氣喘與過敏性鼻結膜炎發展中扮演角色。
Filaggrin 與其他結構蛋白
- Filaggrin 是聚集角蛋白纖維的蛋白，為角質層（stratum corneum）主要結構成分。
- FLG 功能喪失（loss-of-function, LOF）變異是已知最強的 AD 遺傳危險因子，也造成 ichthyosis vulgaris；帶因頻率在歐洲族群高達 10%、東亞族群約 3%。
- 約 20%–50% 中重度 AD 的歐洲與亞洲兒童至少帶一個 FLG LOF 變異；AD 穿透率（penetrance）：一個 LOF 對偶基因約 40%，兩個約 90%。
- 此點說明表皮屏障失常參與 AD 的啟動，之後才發展出 Th2 偏向的免疫反應。
- FLG LOF 變異在非裔兒童的 AD 致病與持續中亦有角色，但在撒哈拉以南非洲個體似罕見（早期研究的技術限制可能降低了罕見 FLG 變異的偵測率）。
- Filaggrin 表現也受基因內拷貝數變異（intragenic copy number variation）影響，並因局部 pH 上升、蛋白酶活性增加、Th2 細胞素濃度上升而減少。
- FLG 突變的臨床關聯：早發 AD、疾病較嚴重、持續至成年，以及經皮致敏增強；並增加刺激性接觸皮膚炎、手部濕疹、HSV 感染、食物過敏的風險。
- FLG 突變也與氣喘發生風險增加與氣喘較嚴重相關，但這些效應僅見於已有 AD 的病人。
- 由於 filaggrin 不存在於胃腸道或支氣管黏膜，FLG 突變與食物過敏、氣喘的關聯強烈提示：經皮致敏及／或皮膚發炎可促成全身性異位性疾病的發生。
- Filaggrin 分解產物（如 histidine）貢獻表皮保濕、酸性外膜（acid mantle）形成、脂質處理與屏障功能。
- 基因表現剖析與免疫組織化學顯示 AD 病灶與非病灶皮膚有廣泛的終末分化缺陷，其他表皮屏障蛋白下調：loricrin、corneodesmosin、involucrin、small proline rich proteins 3/4（SPRR3/4）、claudin-1、late cornified envelope protein 2B。
角質層脂質
- 角質層脂質的組成、組織與生化處理是表皮通透屏障功能的關鍵決定因素。
- AD 中 filaggrin 缺乏的細胞骨架支架導致層狀體（lamellar bodies）裝載與分泌異常，續而分泌後脂質組織與處理缺陷。
- 皮膚酸性外膜破壞導致脂質處理酵素活性降低，如 β-glucoscerebrosidase 與 acid sphingomyelinase。
- Th2 細胞素也負向影響角質層脂質成分的生成。
- S. aureus 皮膚移生影響脂質組成，促成表皮屏障受損。
蛋白酶與蛋白酶抑制劑
- AD 病灶皮膚內源性絲胺酸蛋白酶（serine proteases）濃度升高，如 kallikrein 5 與 7（KLK5/7），因這些酵素與蛋白酶抑制劑活性失衡；抑制劑如 SPINK5 編碼的 LEKTI（lymphoepithelial Kazal-type trypsin inhibitor）。
- 雙對偶基因 SPINK5 功能喪失突變造成 Netherton syndrome（屏障功能嚴重受損並具異位性）；SPINK5 多型性在某些族群與 AD 風險增加相關。
- 其他增強蛋白水解的因子：皮膚表面 pH 上升，以及來自過敏原（家塵蟎 house dust mites、花粉）、S. aureus、Malassezia 的外源蛋白酶。
- LEKTI 缺乏導致角質小體去膜體成分 desmoglein-1（Dsg1） 過度降解，造成角質層異常剝離，因而破壞表皮屏障。
- S. aureus 的細胞外 V8 protease 序列類似 S. aureus 剝落毒素，也被認為會降解 Dsg1。
- 不受約束的蛋白酶活性還導致脂質處理酵素與抗微生物肽降解，並活化促發炎細胞素。
免疫失調
- 先天與後天免疫系統在 AD 致病中扮演動態且互相關聯的角色。
- 發炎剖面多樣：皮膚駐留發炎性樹突細胞、第 2 群先天型淋巴細胞（group 2 innate lymphoid cells）、Langerhans 細胞皆活化。
- 急性 AD 病灶以 Th2 細胞素為主；之後演變為以 Th1 與 Th22 細胞素剖面為特徵的慢性期；Th17 細胞素在急性與慢性 AD 皆有不同程度存在。
- 急性期特徵：IL-4、IL-5、IL-13；嗜伊紅性白血球與肥大細胞活化；過敏原特異性 IgE 產生。
- 角質細胞來源細胞素（IL-1、thymic stromal lymphopoietin [TSLP]、IL-25 [IL-17E]、IL-33）促進 Th2 免疫反應。
- Th2 細胞素抑制主要終末分化蛋白（loricrin、filaggrin、involucrin）以及 β-defensin-2/3 抗微生物肽的表現。
TSLP
- TSLP 是類 IL-7 的細胞素，因其透過樹突細胞活化引發 Th2 反應的核心角色，被稱為「過敏性發炎的總開關（master-switch of allergic inflammation）」。
- 暴露於過敏原、病毒感染、創傷與其他細胞素（IL-1β、TNF）可觸發角質細胞、纖維母細胞、肥大細胞產生 TSLP。
- TSLP 在 AD 急性與慢性病灶高度表現，但不表現於 AD 病人的非病灶皮膚或未患病者。
IL-4 與 IL-13
- IL-4 在驅動 Th2 細胞分化、IgE 產生、嗜伊紅性白血球募集上有關鍵角色。
- 表皮過度表現 IL-4 的基因轉殖小鼠會發展類 AD 病灶、搔癢、微生物體改變與 IgE 上升。
- IL-4 與 IL-13 的異二聚體受體皆含 IL-4 receptor α 次單元（IL-4Rα），並活化 STAT6（signal transducer and activator of transcription 6），促進未致敏 T 細胞分化為 Th2 效應細胞。
- 兩者序列同源性 25% 且共有效應功能，但人體與人類角質細胞株研究支持 IL-13 在 AD 致病中的獨立角色。
- 標的 IL-4／IL-13 的單株抗體是有效的 AD 治療。
其他細胞素
- Th17 細胞：對先天免疫調控（特別是嗜中性球募集）重要，也涉及過敏性疾病。
- 見於急性與慢性 AD 病灶；IL-17 與 IL-19 的產生特別是新發生兒童 AD 的特徵。
- Th17 細胞也產生 IL-26，可誘導 Th2 與 Th17 相關細胞素產生，因此可能作為 Th2 與 Th17 反應間的橋樑。
- IL-31：Th2 細胞素，在 AD 病人病灶皮膚與血清高度表現，其他搔癢性皮膚病（如 prurigo nodularis）亦然。
- 皮膚暴露於葡萄球菌超級抗原（superantigen）可在異位性個體迅速誘發 IL-31 表現，建立葡萄球菌皮膚移生與搔癢的連結。
- IL-31 異二聚體受體表現於角質細胞、嗜伊紅性白血球、活化巨噬細胞、皮膚 C 神經纖維、背根神經節。
- 隨機安慰劑對照試驗（RCTs）顯示 nemolizumab（抗 IL-31 receptor A 次單元的人源化單株抗體）可顯著減輕中重度 AD 病人搔癢，但疾病嚴重度分數改善幅度中等。
- IL-33：IL-1 細胞素家族成員，藉促進 Th2 型免疫反應保護對抗蠕蟲感染。
- AD 病灶中 IL-33 表現高於未患病者皮膚；標的 IL-33 的 AD 療法正在開發中。
先天型淋巴細胞（Innate lymphoid cells, ILC）
- ILC 家族包含自然殺手細胞（natural killer cells）與三群非細胞毒殺性 ILC，統籌多種組織的免疫、發炎與恆定。
- ILC2 族群在 AD 病灶擴增，並受 TSLP、IL-25（IL-17E）、IL-33 刺激。
- ILC2 與皮膚其他免疫細胞（如肥大細胞、嗜伊紅性白血球）互動，以不依賴 T 細胞的方式促進 Th2 型發炎。
皮膚微生物體（The Cutaneous Microbiome）
- 皮膚微生物體是致病菌與共生菌、真菌、病毒組成的複雜多樣群落，對表皮恆定至關重要；微生物失調（dysbiosis）促成 AD 致病。
- 超過 90% AD 病人皮膚有 S. aureus 移生，未患病者約 5%——推測反映酸性外膜破壞、抗微生物肽（cathelicidins、defensins）減少，以及 AD 皮膚細胞素環境改變。
- AD 發作期間細菌多樣性下降，Staphylococcus spp. 佔微生物體的比例從約 35% 升至約 90%；反之，微生物族群正常化與 AD 臨床改善相關。
- 超級抗原可促進 Th2 免疫反應；移生於 AD 病人的 S. aureus 菌株中高達 65% 產生具超級抗原性質的外毒素。
- 與未患病對照相比，AD 病人對 S. aureus 超級抗原 enterotoxin A 與 enterotoxin B 的 IgE 反應更常出現。
- S. aureus δ-toxin 刺激肥大細胞去顆粒與 Th2 發炎。
- Filaggrin 缺乏增加角質細胞對 S. aureus α-toxin 誘導細胞毒殺的易感性。
- Malassezia spp. 也可能促成 AD 發炎；嚴重頭頸部疾病的成人常對 Malassezia 抗原有 IgE 反應性。
- 清潔劑與外用免疫調節或抗微生物製劑造成的微生物體改變，可能影響皮膚發炎與屏障功能。
- 細菌療法（bacteriotherapy）：
- 外用具抗微生物活性的凝血酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative Staphylococcus）菌株，或格蘭氏陰性共生菌 Roseomonas mucosa，已顯示可顯著降低 AD 病人的 S. aureus 移生。
- R. mucosa 塗抹亦與 AD 嚴重度下降及外用類固醇需求減少相關，為細菌療法作為 AD 潛在治療提供基礎。
圖 12-2：異位性皮膚炎源自表皮屏障功能缺陷、免疫失調與環境影響。SC，角質層；KLK，kallikrein；TEWL，經表皮水分散失；TSLP，thymic stromal lymphopoietin。
表 12-2：異位性皮膚炎的候選基因（selected candidate genes）。LEKTI，lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor；RANTES，regulated on activation, normally T cell expressed and secreted；SPINK5，serine peptidase inhibitor Kazal type 5。