抗瘧藥（ANTIMALARIALS）
奎寧（quinine）及其衍生物自 1600 年代起即被用於治療瘧疾。Quinine 取自南美金雞納樹（cinchona tree）的樹皮，於 1894 年由 Payne 首次用於皮膚科，以治療紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）病人的盤狀（discoid）病灶。最常見的抗瘧藥為 hydroxychloroquine（Plaquenil®）、chloroquine（Aralen®）與 quinacrine；目前後者可導致皮膚變黃，在美國取得有限，將不予詳細討論（見第 41 章）。
抗瘧藥被廣泛吸收進入組織並緩慢釋出，導致半衰期為 40–50 天。穩定狀態的達成緩慢，可能需要 3–4 個月才能見到足夠的臨床效果。Hydroxychloroquine 被分解代謝為兩種代謝物：desethylhydroxychloroquine 與 desethylchloroquine。Chloroquine 則僅代謝為後者。最初的代謝物會進一步轉變為一級胺（primary amine）形式。整體而言，兩種藥物各有 50% 經腎臟排泄。
作用機轉（Mechanism of Action）
抗瘧藥的作用機轉複雜且尚未完全瞭解。已知的作用終點包括下列各項：穩定受損細胞內的溶酶體；抑制抗原呈現、細胞媒介免疫，以及促發炎細胞激素的合成；以及抗血栓／抗血小板作用。歸因於抗瘧藥的光保護作用，可能源自其抗發炎特性。
劑量（Dosages）
大多數病況對每日 200 至 400 mg 的 hydroxychloroquine 或每日 250 mg 的 chloroquine 有反應，而（就眼科觀點而言）最大安全長期劑量，以實際體重計算，分別為 5 mg/kg/day 與 2.3 mg/kg/day。在達到適當的治療反應後，可以 hydroxychloroquine 每日 100–200 mg 維持該反應。若可取得，可將 quinacrine（100 mg/day）加至 hydroxychloroquine 200 mg 每日兩次，以最大化臨床效益而不增加眼部毒性的風險。在遲發性皮膚紫質症（porphyria cutanea tarda）的病人，必須使用較低劑量的 chloroquine（125 mg 每週兩次）或 hydroxychloroquine（100 mg 每週三次），以將毒性反應（例如肝毒性）的風險，以及尿中 uroporphyrin 排出量顯著增加與皮膚疾病惡化的風險降至最低（圖 130.1）。
若 3–4 個月後未見反應，該特定抗瘧藥即為失敗，應予停用；然而，可嘗試不同的抗瘧藥。在遲發性皮膚紫質症的病人，若有必要且轉胺酶的實驗室監測允許，可將抗瘧藥緩慢增加至每日給藥。
監測指引概述於表 130.3 與下一節。
主要副作用（Major Side Effects）
抗瘧藥高度濃縮於虹膜與脈絡膜，達到血漿濃度的 480 000 倍。然而，當劑量維持於建議範圍內，且病人由對抗瘧藥眼部作用有經驗的眼科醫師監測時，不可逆的視網膜病變（retinopathy）鮮少發生。如表 130.4 所述，hydroxychloroquine 的視網膜病變風險遠低於 chloroquine。
由於劑量相關的眼部毒性風險，必須轉介至眼科醫師進行評估。美國眼科醫學會（American Academy of Ophthalmology, AAO）指引建議應於使用抗瘧藥的第一年內施行基準檢查。除較高風險的個體（例如年長者、有黃斑部病變病史、腎或肝功能障礙）以及有症狀的病人外，連續使用五年後始進行年度篩檢（見表 130.4）。值得注意的是，有關長期使用的較新資料顯示，連續治療 10 年後有顯著的視網膜病變可能性。
接受抗瘧藥超過 4 個月的病人中，多達三分之一會在其脛前（圖 130.2）、臉部、顎部和／或甲床發生藍灰色至黑色的色素過度沉著（表 130.5）。此
雖然低劑量的抗瘧藥（例如 hydroxychloroquine 100–200 mg 每週 2–3 次）可用於 PCT 的處置，但較高劑量，例如用於治療皮膚型 LE 的劑量，則可導致 PCT 惡化。此病人在因類風濕性關節炎開始使用 hydroxychloroquine 六週後發生皮膚脆弱與大疱性病灶。停用該藥物後疹子消退。
變色在停止治療後會褪去，但可能需要數月至數年才完全消退。多達 10% 的病人發生可逆的髮根脫色（achromotrichia），推測是因為干擾黑色素小體功能。另有 10%–20% 可能發生外疹（exanthem），範圍從蕁麻疹到苔癬樣反應再到剝脫性紅皮症（圖 130.3）。有趣的是，與 LE 病人相比，麻疹樣與蕁麻疹樣外疹在皮肌炎（dermatomyositis）個體中被觀察到的頻率較高。
已有報告指出抗瘧藥使某些病人的乾癬惡化，儘管過去它們常被用於治療乾癬性關節炎。前往瘧疾流行地區的乾癬病人可預防性服用這些藥物。
實驗室異常並不常發生，但作者群的做法是依表 130.3 所述監測病人。抗瘧藥過量可能致命，且雖然小兒使用安全有效，仍應警告病人將藥物置於幼童無法取得之處。
適應症（Indications）
抗瘧藥在皮膚科最常見的用途是作為皮膚型 LE 的第一線全身性療法，位於外用或病灶內注射皮質類固醇之後。抗瘧藥對具廣泛盤狀病灶的病人，以及具亞急性皮膚型 LE（subacute cutaneous LE, SCLE）之環狀或丘疹鱗屑性病灶的病人特別有用。抗瘧藥的使用亦被認為與全身性 LE（systemic LE, SLE）病人較少發生血栓栓塞事件有關。其他可能對抗瘧藥療法有反應的皮膚疾患包括扁平苔癬、皮肌炎與多形性日光疹（polymorphous light eruption）。
禁忌症（Contraindications）
唯一真正的禁忌症是對該藥物過敏。對於嚴重血液惡病質（blood dyscrasias）或肝臟疾患的病人應謹慎使用，因為偶爾可能發生骨髓抑制與肝炎。若發生前黃斑部病變（pre-maculopathy）的眼科變化，應考慮替代藥物。此階段的眼部變化具潛在可逆性，但若持續用藥則可能進展。除 halofantrine 外，會延長 QT/QTc 間期的抗瘧藥物具低度心臟毒性風險。對於已知患有心臟疾病（包括心律不整）的病人，以及接受其他會延長 QT/QTc 間期藥物者，建議諮詢心臟科醫師。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
一般認為 chloroquine 在懷孕期間用於瘧疾的治療與預防是安全的；然而，曾有軼事性報告指出因 SLE 接受治療的懷孕婦女其先天缺陷增加。
一般認為 hydroxychloroquine 在懷孕期間較為安全。雖然會排入母乳，但兩種藥物的標準劑量對哺乳嬰兒均無害，並獲美國兒科醫學會（American Academy of Pediatrics）核准於哺乳期間使用。
藥物交互作用（Drug Interactions）
Cimetidine 可能增加抗瘧藥的循環濃度，而抗瘧藥可能增加 digoxin 的濃度。Kaolin 與 magnesium trisilicate 這兩種成藥腸胃道藥物會減少抗瘧藥的吸收。最重要的潛在交互作用是 chloroquine 與 hydroxychloroquine 併用時視網膜毒性的加成風險。由 chloroquine 或 hydroxychloroquine 加上 quinacrine 組成的併用療法則可接受。如先前所述，當抗瘧藥與其他會延長 QT/QTc 間期的藥物（例如 azithromycin）併用時，必須進行評估。
在 LE 病人中，吸菸已被認為與抗瘧藥療效降低有關。目前尚不清楚這代表「藥物–藥物」交互作用、順從性降低（作為高風險行為的表現），抑或是未被認識的交互影響。可藉由測量 hydroxychloroquine 的血清濃度來確認疑似的不順從。
圖 130-1：Hydroxychloroquine 誘發的遲發性皮膚紫質症
圖 130.1 Hydroxychloroquine 誘發的遲發性皮膚紫質症（porphyria cutanea tarda, PCT）。
圖 130-2：抗瘧藥造成的脛前變色
圖 130.2 抗瘧藥造成的脛前變色。A chloroquine 造成的藍灰色至棕色變色區域。B hydroxychloroquine 造成的散在棕色至棕灰色斑片。B，由 Kalman Watsky, MD 提供。
圖 130-3：繼發於 hydroxychloroquine 的伴嗜酸性球增多與全身症狀之藥物反應（DRESS）
圖 130.3 繼發於 hydroxy-chloroquine 的伴嗜酸性球增多與全身症狀之藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）。個別病灶呈水腫性並變為融合。由 Jean L. Bolognia, MD 提供。
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-4：與抗瘧藥療法相關的視網膜病變風險因子與類型
表 130.4 與抗瘧藥療法相關的視網膜病變風險因子與類型。眼科檢查應包括白色 10-2 閾值測試（自動視野檢查），加上下列一項或多項（若可取得）：頻域光學同調斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography）以偵測視網膜光受體的早期變薄、多焦視網膜電圖（multifocal electroretinogram），或眼底自體螢光（fundus autofluorescence）。改編自參考文獻 2、5、6 與 49。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。