抗瘧藥（ANTIMALARIALS）
歷史與藥物
- Quinine 及其衍生物自 1600 年代起用於治療瘧疾；quinine 取自南美 cinchona 樹皮，1894 年由 Payne 首次用於皮膚科，治療紅斑性狼瘡（lupus erythematosus, LE）的圓盤狀病灶。
- 最常用者：hydroxychloroquine（Plaquenil®）、chloroquine（Aralen®）、quinacrine。
- Quinacrine 可造成皮膚變黃，目前在美國取得受限，本節不詳述（見第 41 章）。
藥物動力學
- 大量吸收進入組織後緩慢釋出，半衰期 40–50 天。
- 達到穩定狀態慢，可能需 3–4 個月才見到足夠的臨床效果。
- Hydroxychloroquine 代謝為兩種代謝物：desethylhydroxychloroquine 與 desethylchloroquine；chloroquine 僅代謝為後者。
- 初級代謝物進一步轉為 primary amine 形式。
- 兩藥各約 50% 經腎排除。
機轉
- 機轉複雜且未完全清楚。已知的終點包括：
- 穩定受損細胞內的溶酶體（lysosomes）。
- 抑制抗原呈現、細胞媒介性免疫與促發炎細胞激素的合成。
- 抗血栓／抗血小板作用。
- 抗瘧藥的光保護效果可能源自其抗發炎特性。
劑量
- 多數情況對下列劑量有反應：hydroxychloroquine 200 至 400 mg/day，或 chloroquine 250 mg/day。
- 以實際體重計算之最大安全長期劑量（眼科角度）：hydroxychloroquine 5 mg/kg/day、chloroquine 2.3 mg/kg/day。
- 達到適當治療反應後，可用 hydroxychloroquine 100–200 mg daily 維持。
- 若可取得 quinacrine，可將 quinacrine 100 mg/day 加到 hydroxychloroquine 200 mg 每日兩次，以最大化臨床效益而不增加眼毒性風險。
- **遲發性皮膚紫質症（porphyria cutanea tarda, PCT）**病人必須用較低劑量：chloroquine 125 mg 每週兩次，或 hydroxychloroquine 100 mg 每週三次；以減少毒性反應（如肝毒性）、尿中 uroporphyrin 排出量大增與皮膚疾病爆發的風險（Fig. 130.1）。
- 若 3–4 個月無反應，代表該抗瘧藥失敗應停用；但可嘗試另一種抗瘧藥。
- PCT 病人若必要且轉胺酶（transaminases）監測允許，抗瘧藥可緩慢增加至每日給藥。
- 監測指引見 Table 130.3。
主要副作用
眼睛
- 抗瘧藥在虹膜與脈絡膜高度濃縮，可達血漿濃度的 480 000 倍。
- 但只要劑量維持在建議範圍內，且由熟悉抗瘧藥眼部效應的眼科醫師追蹤，不可逆的視網膜病變（retinopathy）極少發生。
- Hydroxychloroquine 的視網膜病變風險遠低於 chloroquine（Table 130.4）。
- 因劑量相關的眼毒性，必須轉介眼科評估。
- 美國眼科學會（AAO）指引：使用抗瘧藥的第一年內做基線檢查；除高風險者（如年長者、有巨斑病變史、腎或肝功能不良）與有症狀者外，連續使用 5 年後開始每年篩檢（見 Table 130.4）。
- 較近期的長期使用資料顯示連續治療 10 年後有相當的視網膜病變潛在風險。
皮膚與毛髮
- 使用抗瘧藥超過 4 個月者，多達三分之一會在小腿前側（Fig. 130.2）、臉部、口腔上顎和／或指甲床出現藍灰至黑色的色素過度沉著（Table 130.5）。
- 停藥後色素會淡去，但可能需數月至數年才完全消退。
- 高達 10% 病人出現可逆的髮根漂白（achromotrichia），推測因干擾黑色素體功能。
- 另有 10%–20% 可能出現藥疹，從蕁麻疹、苔癬樣反應到脫屑性紅皮症（exfoliative erythroderma）（Fig. 130.3）。
- 值得注意：麻疹樣（morbilliform）與蕁麻疹樣藥疹在皮肌炎病人比 LE 病人更常見。
乾癬
- 抗瘧藥曾被報告使部分病人乾癬惡化，儘管過去常用於治療乾癬性關節炎。
- 前往瘧疾流行區的乾癬病人可預防性使用這些藥物。
檢驗與過量
- 檢驗異常不常見，但作者的做法是依 Table 130.3 監測病人。
- 抗瘧藥過量可致命；雖然兒科使用安全有效，仍應警告病人將藥物放在幼童拿不到的地方。
適應症
- 最常見的皮膚科用途：皮膚型 LE 的第一線全身治療（在外用或病灶內皮質類固醇之後）。
- 對廣泛圓盤狀病灶者，以及亞急性皮膚型 LE（SCLE）的環狀或乾癬樣病灶特別有用。
- 全身性 LE（SLE）病人使用抗瘧藥被認為與較少的血栓栓塞事件有關。
- 其他可能有反應的皮膚疾病：扁平苔癬、皮肌炎、多形性日光疹（polymorphous light eruption）。
禁忌
- 唯一真正的禁忌是對該藥物過敏。
- 嚴重血液惡病質或肝臟疾病者須小心，因偶可發生骨髓抑制與肝炎。
- 若出現前巨斑病變（pre-maculopathy）的眼科變化，應考慮替代藥物；此階段的眼部變化有可能可逆，但若繼續用藥可能進展。
- 除 halofantrine 外，會延長 QT/QTc 間期的抗瘧藥心臟毒性風險低。
- 已知心臟疾病（含心律不整）者，以及正使用其他延長 QT/QTc 間期藥物者，建議會診心臟科。
懷孕與哺乳
- Chloroquine 一般被認為在懷孕期治療與預防瘧疾是安全的；但有零星報告指出因 SLE 接受治療的孕婦先天缺陷增加。
- Hydroxychloroquine 被認為在懷孕期較安全。
- 兩藥雖會分泌到乳汁，標準劑量對哺乳嬰兒無害，且經美國小兒科學會核可可於哺乳期使用。
藥物交互作用
- Cimetidine 可能提高抗瘧藥的循環濃度。
- 抗瘧藥可能提高 digoxin 濃度。
- Kaolin 與 magnesium trisilicate（非處方腸胃藥）會減少抗瘧藥的吸收。
- 最重要的潛在交互作用：chloroquine 與 hydroxychloroquine 併用會有視網膜毒性的加成風險。
- chloroquine 或 hydroxychloroquine 加 quinacrine 的合併療法則是可接受的。
- 與其他延長 QT/QTc 間期的藥物（如 azithromycin）併用時需評估。
- LE 病人吸菸與抗瘧藥療效下降有關；究竟是「藥物—藥物」交互作用、順從性下降（高風險行為的表現）或未被認識的交互影響仍不清楚。疑似不順從可藉測量血中 hydroxychloroquine 濃度確認。
圖 130-2：抗瘧藥造成的小腿變色。A chloroquine 造成的藍灰至棕色變色區；B hydroxychloroquine 造成的散布棕至棕灰色斑片。
表 130-4：抗瘧藥治療相關視網膜病變的危險因子與型態。眼科檢查應包含 white 10-2 threshold testing（自動視野檢查），並（若可取得）加上下列一項或多項：spectral domain 光學同調斷層掃描（偵測視網膜光受器早期變薄）、multifocal electroretinogram，或 fundus autofluorescence。