Apremilast（APREMILAST）
Apremilast（Otezla®）是一種新穎的第 4 型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 4）小分子抑制劑，在細胞內作用以減少促發炎媒介物的產生並增加抗發炎媒介物（見下文）。口服投與時，apremilast 的生體可用率為 70%–75%，血漿濃度高峰約於 2.5 小時觀察到。將近 70% 的藥物與血漿蛋白結合，並由細胞色素 P450（cytochrome P450, CYP）酵素代謝，主要為 CYP3A4（見第 131 章）；之後則進行葡萄糖醛酸化（glucuronidation）與非 CYP 媒介的水解。Apremilast 的終末排除半衰期為 6–9 小時，經尿液與糞便排泄。
作用機轉（Mechanism of Action）
Apremilast 抑制第 4 型磷酸二酯酶，此為一種降解 cAMP 的細胞內酵素，並且是角質形成細胞、樹突細胞、單核球與嗜中性球中主要的磷酸二酯酶。提高細胞內 cAMP 濃度可活化蛋白激酶 A，導致包括 cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein, CREB）在內數種轉錄因子的表現增強，同時抑制其他如核因子 kappa B（nuclear factor kappa B, NF-κB）者。藉由抑制第 4 型磷酸二酯酶並提高細胞內 cAMP 濃度，apremilast 具有多重下游效應：它減少發炎媒介物如 TNF、IFN-γ 與介白素（interleukins, IL）-2、-12 與 -23 的產生；它增加包括 IL-10 在內抗發炎媒介物的產生；並且抑制自然殺手細胞反應（圖 130.4）。
劑量（Dosages）
乾癬性關節炎與乾癬的建議劑量為 30 mg 每日兩次。為減少胃腸道症狀，建議以每日 10 mg 的幅度向上調升劑量，起始劑量為 10 mg/day。Apremilast 有 10、20 與 30 mg 錠劑。對於嚴重腎功能不全的個體，建議的最大每日劑量為 30 mg；肝功能不全則無劑量調整。
主要副作用（Major Side Effects）
最常見的副作用為胃腸道方面，尤其是噁心與腹瀉，在投藥的最初 15 天最為明顯，並於數週內逐漸消退。頭痛與鼻咽炎是其他潛在副作用。由於多達 1% 的病人可觀察到憂鬱（包括自殺意念），有憂鬱病史的病人應密切監測。約 10% 的病人發生體重減輕約 5%–10%。不建議進行實驗室監測，但可考慮連續測量體重。
適應症（Indications）
Apremilast 經 FDA 核准用於活動性乾癬性關節炎與中度至重度斑塊型乾癬的成人病人。ESTEEM 試驗報告，在第 16 週時，接受 apremilast（30 mg BID）的病人達到乾癬面積暨嚴重度指數（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）-75（33.1%）與 PASI-50（58.7%）的比例，顯著高於安慰劑組（分別為 5.3% 與 17.0%）；生活品質指標以及指甲與頭皮乾癬亦有類似的改善。它亦核准用於治療與 Behçet 氏病相關的口腔潰瘍，目前正被研究用於其他發炎性皮膚疾病，包括扁平苔癬、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa）、肉芽腫性皮膚病、盤狀 LE 與異位性皮膚炎。
禁忌症（Contraindications）
已知對該藥物或其成分過敏的病人禁用 apremilast。腎衰竭應調整劑量（見上文）。相對禁忌症包括憂鬱或自殺意念病史。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
由於尚未進行接受 apremilast 之懷孕婦女的良好對照研究，畸形與胎兒流失的發生率目前未知。在猴子的研究中，於器官形成期投與 apremilast，於 2.1× MRHD（最大建議人體治療劑量，maximum recommended human therapeutic dose）的暴露量下導致劑量相關的流產／胚胎–胎兒死亡增加，而於 1.4× 的暴露量下則無不良影響。雖然尚不知 apremilast 或其代謝物是否存在於人類乳汁中，但該藥物曾在哺乳期小鼠的乳汁中被偵測到。雄性小鼠的生育力研究未偵測到不良影響；在雌性小鼠中，動情週期被延長（於較高劑量），而懷孕的小鼠著床後早期流失的發生率增加。
藥物交互作用（Drug Interactions）
Apremilast 與強效 CYP450 誘導劑（包括 rifampin、phenobarbital、carbamazepine 與 phenytoin）併用，可能顯著降低 apremilast 的濃度，應予避免（見第 131 章）。
圖 130-4：Apremilast 與其他第 4 型磷酸二酯酶（PDE-4）抑制劑的作用機轉
圖 130.4 Apremilast 與其他第 4 型磷酸二酯酶（phosphodiesterase 4, PDE-4）抑制劑的作用機轉。抑制第 4 型磷酸二酯酶（PDE-4）導致細胞內 cAMP 濃度上升。這使蛋白激酶 A（protein kinase A, PKA）活化，後者接著使轉錄因子 cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）磷酸化。CREB 的結合可增加抗發炎媒介物的表現，例如介白素（interleukin, IL）-10。細胞內 cAMP 濃度上升亦抑制核因子 kappa B（nuclear factor kappa B, NF-κB），導致發炎媒介物的表現減少，例如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、IL-23、干擾素-γ（interferon-γ, IFN-γ）。NEMO 是 IκB 激酶 gamma 次單元的另一個名稱。ATP，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate）；α，刺激性 G 蛋白的 α 次單元；Ub，泛素（ubiquitin）。改編自 Schafer P. Apremilast – mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol 2012;83:1583–90.