Apremilast（APREMILAST）
藥物動力學
- 新型小分子 phosphodiesterase 4 抑制劑（Otezla®），在細胞內減少促發炎介質、增加抗發炎介質的生成。
- 口服生體可用率 70%–75%，血漿濃度峰值約在 2.5 小時。
- 近 70% 與血漿蛋白結合。
- 經 cytochrome P450（CYP）酵素代謝，主要為 CYP3A4（見第 131 章），之後接續葡萄醛酸化（glucuronidation）與非 CYP 媒介的水解。
- 終末排除半衰期 6–9 小時，由尿液與糞便排出。
機轉
- 抑制 phosphodiesterase 4——降解 cAMP 的細胞內酵素，也是角質細胞、樹突細胞、單核球與嗜中性球中的主要 phosphodiesterase。
- 細胞內 cAMP 升高 → 活化 protein kinase A → 增強包括 cAMP-response element binding protein（CREB）等轉錄因子的表現，同時抑制 nuclear factor kappa B（NF-κB）等。
- 下游多重效應（Fig. 130.4）：
- 減少發炎介質產生：TNF、IFN-γ 與 IL-2、-12、-23。
- 增加抗發炎介質產生：包括 IL-10。
- 抑制自然殺手細胞（natural killer）反應。
劑量
- 乾癬性關節炎與乾癬的建議劑量：30 mg twice daily。
- 為減少腸胃症狀，建議自 10 mg/day 起始，每日以 10 mg/day 向上遞增。
- 劑型：10、20、30 mg 錠。
- 嚴重腎功能不良者：建議每日最大劑量 30 mg。
- 肝功能不良者無需調整劑量。
主要副作用
- 最常見為腸胃道症狀，尤其噁心與腹瀉；在給藥的前 15 天最明顯，數週內逐漸緩解。
- 其他：頭痛、鼻咽炎。
- 憂鬱（含自殺意念）可見於多達 1% 病人；有憂鬱病史者應密切監測。
- 約 10% 病人出現體重減輕約 5%–10%。
- 不建議常規檢驗監測，但可考慮連續量測體重。
適應症
- FDA 核准：成人活動性乾癬性關節炎、中至重度斑塊型乾癬。
- ESTEEM 試驗：apremilast（30 mg BID）在第 16 週達 PASI-75 者 33.1%、PASI-50 者 58.7%，顯著高於安慰劑（5.3% 與 17.0%）；生活品質指標與指甲、頭皮乾癬亦同樣改善。
- 亦核准用於 Behçet 病相關的口腔潰瘍。
- 目前研究中的其他發炎性皮膚病：扁平苔癬、化膿性汗腺炎、肉芽腫性皮膚病、圓盤狀 LE、異位性皮膚炎。
禁忌
- 對本藥或其成分已知過敏者禁用。
- 腎衰竭需調整劑量（見上）。
- 相對禁忌：憂鬱或自殺意念病史。
懷孕與哺乳
- 缺乏孕婦的良好對照研究，畸胎與胎兒死亡發生率目前未知。
- 猴子研究：器官形成期給藥，在暴露量為 2.1× MRHD（最大建議人體治療劑量）時出現劑量相關的流產／胚胎—胎兒死亡增加；暴露量 1.4× 時無不良影響。
- 是否存在人類乳汁中未知，但在哺乳小鼠乳汁中可測到本藥。
- 生育力研究：雄鼠未發現不良影響；雌鼠在較高劑量下動情週期延長，且懷孕之雌鼠早期著床後流失（early postimplantation loss）增加。
藥物交互作用
- 與強效 CYP450 誘導劑併用（包括 rifampin、phenobarbital、carbamazepine、phenytoin）可能顯著降低 apremilast 濃度，應避免（見第 131 章）。
圖 130-4：Apremilast 與其他 phosphodiesterase 4（PDE-4）抑制劑的作用機轉。抑制 PDE-4 使細胞內 cAMP 上升，活化 protein kinase A（PKA），使轉錄因子 CREB 磷酸化；CREB 結合可增加抗發炎介質（如 IL-10）表現。cAMP 上升亦抑制 NF-κB，使發炎介質（如 TNF-α、IL-23、IFN-γ）表現下降。NEMO 為 IκB kinase gamma 次單元的別名。