Azathioprine（AZATHIOPRINE）
Azathioprine 於 1959 年自其母藥 6-mercaptopurine（6-MP）發展而來。在其抗發炎與免疫抑制作用被注意到之後，皮膚科醫師開始利用 azathioprine 治療發炎性疾病。以其中等強度的免疫抑制與抗發炎作用，azathioprine 具有合理的風險–效益特性。然而，它應保留於其他療法失敗後、用於嚴重、危及生命或頑固的皮膚病。
Azathioprine（Imuran®、Azasan®、Azamun™）的生體可用率為 88%。吸收後隨即轉換為 6-MP，隨後透過三條不同、彼此競爭的路徑進行處理（圖 130.5）。當 6-MP 經由其中兩條代謝路徑被分解代謝，亦即經 xanthine oxidase 或 thiopurine methyltransferase（TPMT），會產生無活性的代謝物。活性代謝物，例如嘌呤類似物 thioguanine monophosphate 與其他，則由第三條也是唯一的合成代謝路徑，經 hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase（HGPRT）產生。若 xanthine oxidase 或 TPMT 分解代謝路徑其中之一被阻斷，將有更多 6-MP 被分流至合成代謝的 HGPRT 路徑，導致更多的活性代謝物；可能因而造成過度的免疫抑制與全血球減少。
TPMT 路徑之所以重要，是因為酵素活性依基因多型性而異，而評估酵素活性有助於引導劑量參數。當測量紅血球（red blood cells, RBCs）內的 TPMT 活性（此反映全身性活性）時，可辨識出三個次群 — 高、中間與低活性（表 130.6）。低活性的病人應避免使用 azathioprine，因為有代謝物蓄積的風險，可能增加嚴重骨髓抑制的風險。酵素濃度高者則可能劑量不足，劑量可能需要向上調升。雖然 TPMT 活性在不同實驗室之間以及同一檢驗套組的不同批次之間可能略有差異，但知悉基準 TPMT 活性對多數病人在臨床上是有用的。
TPMT 基因座上的族裔差異亦有描述，某些突變為特定族裔群體所特有。然而，考量族裔的多樣性，不應以特定群體的側寫作為預測 TPMT 活性的方式。相對地，應在開始使用 azathioprine 之前施行功能性酵素分析。
雖然 xanthine oxidase 活性降低鮮少肇因於基因多型性，但此酵素會被 allopurinol 與 febuxostat 這兩種藥物抑制（見圖 130.5）。接受 allopurinol 或 febuxostat 的病人，azathioprine 劑量應減少 75%。
作用機轉（Mechanism of Action）
6-Thioguanine 是 azathioprine 的活性代謝物，為一種嘌呤類似物，結構上與 adenine 及 guanine 皆相似。它含有一個硫醇（thiol）基團而非胺基或羥基。6-Thioguanine 嵌入 DNA 與 RNA 會抑制嘌呤代謝與細胞分裂。6-Thioguanine 尚有其他尚未充分瞭解的活性，例如抑制 T 細胞功能與 B 細胞抗體產生。它亦減少皮膚中 Langerhans 細胞的數目，並抑制其呈現抗原的能力。
劑量（Dosages）
有 25、50、75 與 100 mg 錠劑，經驗性給藥一般自 50 mg/day 開始，並依臨床療效與審慎監測增加至最高 2.5 mg/kg/day。依基準 TPMT 判定的最大劑量概述於表 130.6。無論何種情況，腎功能不全均要求減少劑量（見表 130.3）。基準評估應包括完整的用藥史，因為 azathioprine 與 allopurinol、febuxostat、captopril 或 warfarin 併用時會有不良作用（見下文）。監測指引概述於表 130.3。
主要副作用（Major Side Effects）
主要副作用與 azathioprine 的免疫抑制作用有關（見表 130.5）。全血球減少鮮少發生，尤其在劑量係依 TPMT 活性訂定時。病人可能有惡性腫瘤風險增加，特別是淋巴增生性疾患以及皮膚與女性泌尿生殖道的鱗狀細胞癌，並應據此加以監測。影響病人惡性腫瘤風險的因素包括免疫抑制的程度與持續時間、皮膚光照型（skin phototype）以及既存的共病。
Azathioprine 鮮少可造成危及生命的過敏反應。它最常於治療的第一個月發生，以及在同時併用 cyclosporine 或 methotrexate 時發生。皮膚疹通常呈麻疹樣並有融合區域。此症候群的其他成分包括發燒、呼吸道與胃腸道不適、肝毒性，以及可能的心血管崩潰。此過敏反應構成絕對禁忌症，因為再次暴露可能導致心血管崩潰。Azathioprine 亦可誘發胰臟炎、多發性關節炎與脂膜炎的三聯徵，稱為 PPP 症候群。
適應症（Indications）
雖然 azathioprine 僅取得非皮膚科用途的 FDA 核准，皮膚科醫師數十年來一直使用此藥物治療嚴重的皮膚科病況，最常作為治療免疫性水疱病、慢性光化性皮膚炎（chronic actinic dermatitis）與各種皮膚血管炎亞型時的類固醇節省劑（corticosteroid-sparing agent）。它價格低廉，並具中等程度的免疫抑制與抗發炎作用。該藥物的臨床益處可能要投與至少 4 至 6 週後才會顯現。
TPMT 活性降低，或 allopurinol 或 febuxostat 對 xanthine oxidase 的抑制，皆可導致 6-mercaptopurine 分流至 HGPRT 路徑。此分流的結果是活性代謝物增加與毒性風險增加。接受 allopurinol 或 febuxostat 的病人，azathioprine 劑量應減少 75%。改編自 Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 4th edn. Philadelphia: Saunders, 2020.
禁忌症（Contraindications）
Azathioprine 療法的絕對禁忌症包括過敏反應病史，因為再度用藥挑戰可能致命。活動性嚴重感染與懷孕為相對禁忌症。併用 allopurinol 或 febuxostat 需要減少 azathioprine 的劑量（見上文），或選擇替代藥物。
於懷孕與哺乳期間的使用（Use in Pregnancy and Lactation）
Azathioprine 可能與早產、低出生體重嬰兒、偶發性異常與血液學毒性有關。儘管對懷孕的移植病人而言它被認為相對安全，但就皮膚科用途而言，懷孕期間不應開立此藥。Azathioprine 可能與哺乳相容，但建議病人在服藥後等待四小時再開始哺乳，並監測哺乳嬰兒的全血球計數。對於試圖與伴侶受孕的男性病人，並無停用 azathioprine 的建議；有關對女性生育力影響的資料有限。
藥物交互作用（Drug Interactions）
Allopurinol 或 febuxostat 對 xanthine oxidase 的抑制（見圖 130.5）會增加接受 azathioprine 治療病人發生全血球減少的風險。Captopril 可能增加白血球減少的風險。Azathioprine 可降低 warfarin 與 pancuronium 的效果，使這些藥物需要較大的劑量。由於 azathioprine 可能降低子宮內避孕器的效果，應採用替代的避孕方法。
圖 130-5：Azathioprine 的代謝路徑
圖 130.5 Azathioprine 的代謝路徑。
表 130-3：全身性藥物的監測指引
表 130.3 全身性藥物的監測指引，由作者群所建議。
表 130-5：皮膚科所用全身性藥物的副作用
表 130.5 皮膚科所用全身性藥物的副作用。CHF，鬱血性心衰竭（congestive heart failure）；Derm，皮膚科的（dermatologic）；G6PD，葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase）；Endo，內分泌（endocrine）；ENT，耳鼻喉（ear, nose and throat）；esp.，尤其（especially）；GI，胃腸道（gastrointestinal）；GU，泌尿生殖（genitourinary）；Gyn，婦科（gynecologic）；Heme，血液（hematologic）；ID，感染症（infectious diseases）；Neuro，神經（neurologic）；Ob/Gyn，產科／婦科（obstetrical/gynecologic）；Ophtho，眼科（ophthalmologic）；Psych，精神科（psychiatric）；RA，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）；SCC，鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）；TEN，毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）。
表 130-6：依基準 thiopurine methyltransferase（TPMT）活性判定的 azathioprine 給藥劑量
表 130.6 依基準 thiopurine methyltransferase（TPMT）活性判定的 azathioprine 給藥劑量。劑量係依實際體重計算。U，單位。改編自參考文獻 13。